Wetenschappers van het Harvard Stem Cell Institute bieden nieuwe hoop voor de 30.000 Amerikanen die aan een verlammende en dodelijke ziekte lijden waarvan de oorzaak niet bekend is.
De New Yorkse Yankee eerste honkman Lou Gehrig had in 1939 een slecht seizoen. Bekend om zijn recordaantal homeruns en perfecte wedstrijden, had het zogenaamde “ijzeren paard” plotseling moeite zijn evenwicht te bewaren en vangballen te vangen. Gehrig werd al snel gediagnosticeerd met een zeldzame, late en fatale ziekte die zijn naam zou gaan dragen.
De ziekte van Lou Gehrig, formeel beter bekend als Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), is een neurodegeneratieve aandoening waarbij motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg worden afgebroken. Mensen met ALS kunnen zwakte in hun ledematen ervaren, gevolgd door een snelle en progressieve verlamming die tot ademhalingsproblemen leidt. Elk jaar wordt bij meer dan 5.000 Amerikanen ALS vastgesteld, een ziekte die vooral mensen tussen de veertig en zeventig jaar treft. De oorzaak van ALS is grotendeels onbekend en er is momenteel geen effectieve therapie.
Een complexe ziekte
Verschillende factoren dragen bij aan de moeilijkheid om effectieve therapieën voor ALS te vinden. Negentig procent van de gevallen is sporadisch, wat betekent dat ze worden veroorzaakt door een combinatie van genetische mutaties en/of vermoedelijke omgevingsvariabelen. Slechts tien procent van de ALS-gevallen wordt veroorzaakt door erfelijke vormen van bekende genen. Deze verscheidenheid aan mogelijke oorzaken betekent dat elke therapie slechts bij een bepaalde subgroep van patiënten doeltreffend zou zijn. Bovendien was er tot voor kort geen manier om te testen of een medicijn zelfs maar zou werken op motorneuronen, de cellen die bij ALS worden aangetast, omdat deze niet in grote aantallen konden worden verkregen.
Cellular Insights
Wetenschappers van het Harvard Stem Cell Institute (HSCI) zijn leiders in de zoektocht naar een effectieve therapie voor ALS. De versnelde vooruitgang in de stamcelbiologie van het HSCI heeft de productie mogelijk gemaakt van miljoenen motorneuronen die zijn gegenereerd uit embryonale stamcellen van muizen die zijn afgeleid van genetische ziektemodellen van ALS, alsmede normale menselijke embryonale stamcellen.
In een sprong voorwaarts voor het veld hebben HSCI-wetenschappers ook menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen – rijpe cellen die worden teruggemanipuleerd naar een stamceltoestand – afgeleid van de huid en het bloed van ALS-patiënten. Deze prestatie betekent dat de ziekte kan worden bestudeerd in een laboratoriumkweekschaal gevuld met de cellen die verantwoordelijk zijn voor deze verwoestende aandoening, waardoor wetenschappers van het HSCI nieuwe therapieën voor ALS kunnen identificeren.
Menselijke motorneuronen afkomstig van ALS-patiënten zijn door Kevin Eggan, PhD, hoofdfaculteitslid van het HSCI, gebruikt om nieuwe inzichten te verwerven in de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Zijn groep heeft een toxisch signaal gevonden dat wordt geproduceerd door neuronale hulpcellen – gliacellen genaamd – en dat de overleving van motorneuronen bij ALS-patiënten in gevaar brengt, een tot dan toe onbekend kenmerk van de ziekte.
Een nieuw model voor het ontdekken van geneesmiddelen
Bovendien heeft de investering van het HSCI in het Therapeutic Screening Center het mogelijk gemaakt om verschillende kandidaat-geneesmiddelen voor ALS te screenen. Lee Rubin, PhD, lid van het Uitvoerend Comité van het HSCI, heeft twee kleine moleculen en hun doelgerichte signaaltransductieroutes geïdentificeerd die de overleving van uit menselijke ALS-patiënten afgeleide motorneuronen bevorderen. Leden van de laboratoria van Rubin en Eggan hebben samen een methode ontwikkeld om deze kandidaat-verbindingen, evenals eerdere klinische kandidaten, te vergelijken met een panel van zestig motorneuronpopulaties die zijn afgeleid van individuele huidcellen van ALS-patiënten en controlecellen. Door middel van deze zogenaamde “in vitro klinische proef” verwachten deze HSCI-wetenschappers dat zij in staat zullen zijn om die verbindingen te identificeren die werken op de grootste aantallen patiënten, evenals die subgroepen van patiënten te identificeren die het beste reageren op geselecteerde kandidaat-geneesmiddelen.
Voorlopige gegevens over de verbindingen die zijn geprofileerd door de laboratoria van Rubin en Eggan zijn consistent met de bekende effectiviteit van de huidige ALS-therapieën, en suggereren verder dat de twee kandidaat-verbindingen van HSCI zeer actief zijn in vergelijking. Als deze test een model blijkt te zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en werkelijk een voorspellende waarde heeft voor de klinische respons, zal dit ingrijpende gevolgen hebben voor het drastisch verhogen van de efficiëntie waarmee effectieve therapieën voor complexe ziekten worden ontdekt en ontwikkeld, waardoor de implicaties van dit werk veel verder reiken dan ALS.