Alles over het omkeren van Dabigatran op de SEH

Een 67-jarige vrouw wordt binnengebracht door de ambulancedienst nadat ze thuis ernstige hoofdpijn heeft gekregen met braken en een veranderde mentale status. Ze heeft een hoge bloeddruk en atriumfibrillatie, waarvoor ze atenolol en dabigatran (Pradaxa) slikt. De patiënte is slaperig en nadat u snel haar luchtwegen hebt beveiligd, stuurt u haar door voor een CT-scan van het hoofd. De CT toont een intraparenchymale bloeding. Nadat u uw dienstdoende neurochirurg heeft opgeroepen, overweegt u uw opties voor het terugdraaien van de antistolling. U weet dat u haar antistolling moet terugdraaien, maar hoe?

De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) schieten omhoog in populariteit en verdringen warfarine als eerstelijns anticoagulantia voor veel patiënten. Dabigatran is een directe trombineremmer die wordt gebruikt voor de preventie van beroertes bij patiënten met atriumfibrilleren en voor de behandeling en secundaire preventie van veneuze trombo-embolie. Dabigatran en andere NOAC’s hebben verscheidene voordelen ten opzichte van warfarine. Hun farmacokinetiek is eenvoudiger, ze hebben niet de vervelende voedsel- en medicijninteracties die warfarine plagen, ze vereisen geen bewaking en frequente dosisaanpassingen, en wat belangrijk is, ze hebben een lager risico op belangrijke bloedingscomplicaties.

Een belangrijk punt van zorg is echter dat in tegenstelling tot warfarine, dat kan worden teruggedraaid met protrombinecomplexconcentraten (PCC) of vers ingevroren plasma en vitamine K, dabigatran en de andere NOAC’s niet over een speciaal omkeermiddel beschikken. Dit maakte spoedartsen en anderen die anticiperen op worst-casescenario’s enigszins nerveus. Hoewel de NOAC’s in verband worden gebracht met minder ernstige bloedingscomplicaties dan warfarine, kunnen levensbedreigende bloedingen zich nog steeds voordoen. Hoe moeten we omgaan met de patiënt die dabigatran gebruikt en een intracraniële bloeding krijgt? Of de traumapatiënt die een spoedoperatie nodig heeft voor zijn leverwond en die toevallig dabigatran gebruikt? Er zijn alternatieve omkeermethoden voorgesteld, zoals het gebruik van PCC met drie of vier factoren, vers ingevroren plasma, of zelfs spoedeisende hemodialyse om het circulerende anticoagulans te verwijderen. De werkzaamheid van deze methoden is echter in twijfel getrokken, en er is bezorgdheid geuit over de veiligheid met betrekking tot het trombotische risico van PCC.

In oktober 2015 heeft de Amerikaanse FDA een doelspecifiek omkeringsmiddel voor dabigatran goedgekeurd. Idarucizumab, op de markt gebracht als Praxbind, is een monoklonaal antilichaamfragment (Fab) dat zich rechtstreeks bindt aan dabigatran, waardoor de activiteit ervan wordt geneutraliseerd. Het is goedgekeurd voor het terugdraaien van de antistolling bij patiënten die dabigatran gebruiken en die een spoedoperatie of spoedoperatie moeten ondergaan of bij patiënten met levensbedreigende bloedingen. Dabigatran remt trombine, dat een van de laatste stappen in de stollingscascade katalyseert. Idarucizumab keert de antistollingseffecten van dabigatran om door zich stevig te binden aan dabigatran met een affiniteit die 350 keer groter is dan die van trombine, waardoor de functionaliteit van trombine in de stollingscascade vrijkomt.

Studies tonen aan dat toediening van idarucizumab aan gezonde jonge vrijwilligers, oudere vrijwilligers van 65-80 jaar en vrijwilligers van 45-80 jaar met lichte of matige nierinsufficiëntie resulteerde in volledige omkering van de anticoagulerende effecten van dabigatran binnen enkele minuten zonder enige procoagulerende effecten. Deze omkering van de antistolling duurt 24 uur, wat een voordeel is ten opzichte van PCC, dat meer voorbijgaande effecten heeft. Een belangrijk voorbehoud is dat er dabigatran in de bloedbaan moet zijn wil idarucizumab enig effect hebben. Zodra dabigatran door de nieren is opgeruimd, heeft idarucizumab niets om zich aan te binden en zal het geen effect hebben. Het wordt aanbevolen om het te geven als de laatste dosis dabigatran in de laatste 24-48 uur is toegediend. Een langer tijdsbestek kan enig voordeel opleveren bij patiënten met nierfalen, bij wie de klaring van dabigatran langzamer verloopt. Ten slotte, aangezien het een monoklonaal antilichaam is, is het zeer specifiek voor dabigatran. Het zal de antistollingseffecten van coumadin, plavix, of andere NOAC’s zoals rivaroxaban niet ongedaan maken.

De gegevens over idarucizumab bij patiënten die daadwerkelijk bloeden of worden geopereerd, zien er ook gunstig uit. De Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD)-studie, een grote internationale prospectieve cohortstudie van patiënten met dabigatran die idarucizumab krijgen voor een ernstige bloeding of voorafgaand aan een urgente chirurgische ingreep, loopt nog steeds. Uit een voorlopige analyse van de eerste 90 patiënten bleek dat idarucizumab de stollingsparameters snel en volledig herstelde bij 88-98% van de patiënten die bij aanvang een verhoogde stollingstijd hadden. Onder patiënten die een operatie ondergingen, werd een normale hemostase gerapporteerd bij 92%, met een milde tot matige verslechtering bij 8%. Slechts één van de 90 patiënten (1%) had een trombotische gebeurtenis binnen 72 uur na toediening van idarucizumab. Deze gegevens weerspiegelen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens over idarucizumab uit eerdere onderzoeken bij mensen en dieren.

Dosering

De door de FDA goedgekeurde dosis voor idarucizumab is 5 mg, die wordt toegediend als twee afzonderlijke IV-doses van 2,5 mg die in 5 minuten worden toegediend. De tweede dosis moet binnen 15 minuten na de eerste infusie worden toegediend. Er is geen doseringswijziging nodig voor nier- of leverfunctiestoornissen.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn zeldzaam en omvatten hoofdpijn (5%) en hypokaliëmie (7%). Er zijn gevallen bekend van ernstige complicaties bij patiënten die idarucizumab kregen, waaronder acute ischemische beroerte, hartstilstand, NSTEMI, DVT en PE, maar de incidentie wordt extreem laag geacht.

Voorzorgsmaatregelen

Contra-indicaties omvatten overgevoeligheid voor idarucizumab of voor componenten van de formulering. Risico’s/voordelen van antistolling moeten worden overwogen voordat antistolling met idarucizumab wordt omgekeerd, aangezien de onderliggende ziektetoestand kan predisponeren voor trombotische voorvallen. Aangezien het echter gewoonlijk wordt gereserveerd voor levensbedreigende bloedingen, zou de schaal doorgaans gunstig zijn voor het gebruik ervan. De kosten zijn ook een overweging. Niet alle spoedeisende hulpafdelingen kunnen idarucizumab op voorraad hebben vanwege de zeldzame behoefte eraan en de kosten.

Zwangerschap

Er zijn geen studies van menselijke of dierlijke modellen van zwangerschap. Het is onbekend of idarucizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Kosten

Een enkele dosis idarucizumab van 2,5 mg/50 ml kost $ 2.100, zodat een aanbevolen behandeling met twee doses $ 4.200 kost. Dit is iets goedkoper dan vier-factor PCC, dat ongeveer $ 5.000 kost voor een patiënt van 80 kg.

Karen Serrano, MD, en Christina Shenvi, MD, zijn assistent-professoren spoedeisende geneeskunde aan de Universiteit van North Carolina. Shenvi auteurs RX Pad elke maand in EPM. Een versie van dit artikel is oorspronkelijk verschenen in Emergency Physicians Monthly.