Alimta

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden in meer detail besproken in andere delen van de etikettering:

• Myelosuppressie
• Renaal falen
• Bulleuze en exfoliatieve huidtoxiciteit
• Interstitiële pneumonitis
• Radiation recall

Clinical Trials Experience

Omdat klinische trials worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen niet rechtstreeks worden vergeleken met die van andere klinische proeven en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.

In klinische onderzoeken zijn de meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) van ALIMTA, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel, vermoeidheid, misselijkheid en anorexie. De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) van ALIMTA, wanneer toegediend in combinatie met cisplatine, zijn braken, neutropenie, anemie, stomatitis/pharyngitis, trombocytopenie en constipatie.De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) van ALIMTA, wanneer toegediend in combinatie met pembrolizumab en platinum chemotherapie, zijn vermoeidheid/asthenie, misselijkheid, constipatie, diarree, verminderde eetlust, huiduitslag, braken, hoest, dyspneu en pyrexie.

Non-Squameus NSCLC

Eerst-line Behandeling Van Metastatisch Niet-Squameus NSCLC Met Pembrolizumab En Platina Chemotherapie

De veiligheid van ALIMTA, in combinatie met pembrolizumab en de keuze van de onderzoeker voor platina (hetzij carboplatine of cisplatine), werd onderzocht in Studie KEYNOTE-189, een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd(2:1), actief-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met voorheen onbehandeld, gemetastaseerd niet-squameus NSCLC zonder EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen. In totaal kregen 607 patiënten ALIMTA, pembrolizumab en platinum om de 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd door ALIMTA en pembrolizumab (n=405), of placebo, ALIMTA en platinum om de 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd door placebo en ALIMTA (n=202). Patiënten met een auto-immuunziekte die binnen 2 jaar na de behandeling systemische therapie vereiste; een medische aandoening die immunosuppressie vereiste; of die in de voorafgaande 26 weken meer dan 30 Gy thoraxbestraling hadden gekregen, kwamen niet in aanmerking.

De mediane blootstellingsduur aan ALIMTA was 7,2 maanden (bereik: 1 dag tot 1,7 jaar). Tweeënzeventig procent van de patiënten kreeg carboplatine. De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 64 jaar(range: 34 tot 84), 49% leeftijd van 65 jaar of ouder, 59% man, 94% blank en 3% Aziatisch,en 18% met geschiedenis van hersenmetastasen bij aanvang.

ALIMTA werd gestaakt vanwege bijwerkingen bij 23% van de patiënten in de ALIMTA, pembrolizumab, en platina-arm. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot discontinuering van ALIMTA in deze arm waren acutekid nierschade (3%) en pneumonitis (2%). Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van ALIMTA traden op bij 49% van de patiënten in de ALIMTA, pembrolizumab,en platinum-arm. De meest voorkomende bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen die leidden tot onderbreking van ALIMTA in deze arm (≥2%) waren neutropenie (12%), anemie (7%), asthenie (4%), pneumonie (4%), trombocytopenie (4%), verhoogd bloedcreatinine (3%), diarree (3%), en vermoeidheid (3%).

Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die optraden bij≥20% van de patiënten die werden behandeld met ALIMTA, pembrolizumab, en platina.

Tabel 2: Bijwerkingen die optraden bij ≥20% van de patiënten in KEYNOTE-189

5

Bijwerking	ALIMTA Pembrolizumab Platina Chemotherapie n=405		Placebo ALIMTA Platina Chemotherapie n=202
	Alle gradatiesa (%)	Graad 3-4 (%)	Alle klassen (%)	Graad 3-4 (%)
Gastro-intestinale aandoeningen
Nausea	56	3.5	52	3.5
Constipatie	35	1.0	32	0.5
Diarree	31	5	21	3.0
Overgeven	24	3.7	23	3.0
Algemene aandoeningen en toedieningsvormen
Fatigueb	56	12	58	6
Pyrexie	20	0.2	15	0
Metabolisme en voedingsstoornissen
Verminderde eetlust	28	1.5	30	0.5
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Rashc	25	2.0	17	2.5
Respiratoire, Thoracale en mediastinale aandoeningen
hoest	21	0	28	0
Dyspneu	21	3>3.7	26	5
a Gegradueerd volgens NCI CTCAE versie 4.03. b Omvat asthenie en vermoeidheid. c Omvat genitale huiduitslag, huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, rashmaculo-papuleuze huiduitslag, papuleuze huiduitslag, pruritic huiduitslag en pustuleuze huiduitslag.

Tabel 3 geeft een overzicht van de laboratoriumafwijkingen die ten opzichte van de uitgangswaarde verslechterden bij ten minste 20% van de patiënten die werden behandeld met ALIMTA,pembrolizumab, en platinum.

Tabel 3: Laboratoriumafwijkingen Verergerd ten opzichte van de uitgangswaarde bij ≥20% van de patiënten in KEYNOTE-189

Laboratoriumtests	ALIMTA Pembrolizumab Platina Chemotherapie		Placebo ALIMTA Platina Chemotherapie
	Alle gradatiesb %	Gradaties 3-4 %	Alle rangen %	Rangen 3-4 %
Chemie
Hyperglycemie	63	9	60	7
Verhoogd ALT	47	3.8	42	2.6
Verhoogd AST	47	2.8	40	1.0
Hypoalbuminemie	39	2.8	39	1.1
Verhoogd creatinine	37	4.2	25	1.0
Hyponatriëmie	32	7	23	6
Hypofosfatemie	30	10	28	14
Verhoogde alkalische fosfatase	26	1.8	29	2.1
Hypocalcemie	24	2.8	17	0,5
Hyperkaliëmie	24	2,8	19	3.1
Hypokaliëmie	21	5	20	5
Hematologie
Anemie	85	17	81	18
Lymphopenia	64	22	64	25
Neutropenie	48	20	41	19
Thrombocytopenie	30	12	29	8
a Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel een uitgangswaarde als ten minste éénlaboratoriummeting beschikbaar was: ALIMTA/pembrolizumab/platina-chemotherapie (bereik: 381 tot 401 patiënten) en placebo/ALIMTA/platina-chemotherapie (bereik: 184 tot 197 patiënten). b Gegradueerd volgens NCI CTCAE versie 4.03.

Initial Treatment In Combination With Cisplatin

De veiligheid van ALIMTA werd geëvalueerd in Study JMDB, een willekeurig (1:1), open-label, multicenter onderzoek uitgevoerd bij chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch NSCLC. Patiënten kregen ofwelALIMTA 500 mg/m² intraveneus en cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 van elke 21-daagse cyclus (n=839) of gemcitabine 1250 mg/m² intraveneus op dag 1 en 8 en cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 van elke 21-daagse cyclus (n=830).Alle patiënten werden volledig gesuppleerd met foliumzuur en vitamine B12.

Studie JMDB sloot patiënten uit met een Eastern CooperativeOncology Group Performance Status (ECOG PS van 2 of hoger), ongecontroleerde vochtretentie in de derde ruimte, onvoldoende beenmergreserve en orgaanfunctie, of een berekende creatinineklaring van minder dan 45 ml/min. Patiënten die niet in staat waren het gebruik van aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen te stoppen of die geen foliumzuur, vitamine B12 of corticosteroïden konden innemen, werden eveneens van het onderzoek uitgesloten.

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ALIMTA plus cisplatine bij 839 patiënten in Studie JMDB. De mediane leeftijd was 61 jaar (range 26-83 jaar); 70% van de patiënten was man; 78% was blank, 16% was Aziatisch, 2,9% was Spaans of Latino, 2,1% was zwart of Afro-Amerikaans, en <1% was van een andere etniciteit; 36% had een ECOG PS 0. Patiënten kregen een mediaan van 5 cycli ALIMTA.

Tabel 4 geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die optraden bij ≥5% van 839 patiënten die ALIMTA kregen in combinatie met cisplatine in Studie JMDB. Studie JMDB was niet ontworpen om een statistisch significante vermindering aan te tonen van het aantal bijwerkingen voor ALIMTA, in vergelijking met de controle-arm, voor enige gespecificeerde bijwerking die in tabel 4 is vermeld.

Tabel 4: Bijwerkingen die optraden bij ≥5% van de volledig met vitaminegesuppleerde patiënten die ALIMTA kregen in combinatie met cisplatine-chemotherapie in studie JMDB

Bijwerkingena	ALIMTA/ Cisplatin (N=839)		Gemcitabine/ Cisplatin (N=830)
	Alle gradaties (%)	Graad 3-4 (%)	Alle rangen (%)	Rang 34 (%)
Alle bijwerkingen	90	37	91	53
Laboratorium
Hematologisch
Anemie	33	6	46	10
Neutropenie	29	15	38	27
Thrombocytopenie	10	4	27	13
Renaal
Gehoogd creatinine	10	1	7	1
Clinische
Constitutionele symptomen
Vermoeidheid	43	7	45	5
Gastro-intestinaal
Nausea	56	7	53	4
overgeven	40	6	36	6
Anorexia	27	2	24	1
Constipatie	21	1	20	0
Stomatitis/pharyngitis	14	1	12	0
Diarree	12	1	13	2
Dyspepsie/hartbranden	5	0	6	0
Neurologie
Sensorische neuropathie	9	0	12	1
Smaakstoornis	8	0	9	0
Dermatologie/Huid
Alopecia	12	0	21	1
Rash/Desquamation	7	0	8	1
een NCI CTCAE versie 2.0.

De volgende bijkomende bijwerkingen van ALIMTA werden waargenomen.

Incidentie 1% tot <5%

Lichaam als geheel – febriele neutropenie,infectie, pyrexie

Algemene stoornissen – dehydratie

Metabolisme en voeding – verhoogde AST,verhoogd ALT

Renaal – nierinsufficiëntie

Ogenaandoening – conjunctivitis

Incidentie <1%

Cardiovasculair – aritmie

Algemene aandoeningen – pijn op de borst

Metabolisme en voeding – verhoogd GGT

Neurologie – motorische neuropathie

Onderhoudsbehandeling na eerstelijns niet-ALIMTA-bevattende platina-gebaseerde chemotherapie

In studie JMEN, werd de veiligheid van ALIMTA geëvalueerd in een gearandomiseerde (2.:1), placebogecontroleerde, multicenter studie uitgevoerd bij patiënten met niet-progressief lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na vier cycli van een eerstelijns, op platina gebaseerde chemotherapieregime. De patiënten kregen ofwelALIMTA 500 mg/m² ofwel een gelijkwaardig placebo intraveneus om de 21 dagen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten in beide studiearmen werden volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitamine B12.

Studie JMEN sloot patiënten uit met een ECOG PS van 2 of hoger, ongecontroleerde derde-ruimte vochtretentie, onvoldoende beenmergreserve en orgaanfunctie, of een berekende creatinineklaring van minder dan 45 mL/min. Patiënten die niet in staat waren te stoppen met het gebruik van aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen of niet in staat waren foliumzuur, vitamine B12 of corticosteroïden in te nemen, werden eveneens uitgesloten van het onderzoek.

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ALIMTA bij 438 patiënten in Studie JMEN. De mediane leeftijd was 61 jaar (range 26-83 jaar), 73% van de patiënten was man; 65% was blank, 31% was Aziatisch, 2,9% was Hispanic of Latino, en <2% was van een andere etniciteit; 39% had een ECOG PS 0. De patiënten ontvingen een mediaan van 5 cycli ALIMTA en een relatieve dosisintensiteit van ALIMTA van 96%. Ongeveer de helft van de patiënten (48%) voltooide ten minste zes cycli van 21 dagen en 23% voltooide tien of meer cycli van 21 dagen met ALIMTA.

Tabel 5 geeft de frequentie en de ernst van de bijwerkingen die werden gemeld bij ≥5% van de 438 met ALIMTA behandelde patiënten in StudieJMEN.

Tabel 5: Bijwerkingen die optraden bij ≥5% van de patiënten die ALIMTA kregen in studie JMEN

Gewenste bijwerkingena	ALIMTA (N=438)		Placebo (N=218)
	Alle gradaties (%)	Graad 3-4 (%)	Alle rangen (%)	Rang 34 (%)
Alle bijwerkingen	66	16	37	4
Laboratorium
Hematologisch
Anemie	15	6	1
Neutropenie	6	3	0	0
Hepatic
Verhoogd ALT	10	0	4	0
Verhoogd AST	8	0	4	0
Clinical
Klinische verschijnselen
vermoeidheid	25	5	11	1
Gastro-intestinaal
Nausea	19	1	6	1
Anorexia	19	2	5	0
overgeven	9	0	1	0
Mucositis/stomatitis	7	1	2	0
Diarree	5	1	3	0
Infectie	5	2	0	0
Neurologie
Sensorische neuropathie	9	1	4	0
Dermatologie/Huid
Rash/desquamation	10	0	3	0
een NCI CTCAE versie 3.0.

De behoefte aan transfusies (9,5% versus 3,2%), voornamelijk rode bloedceltransfusies, en aan erytropoëse stimulerende middelen (5,9% versus 1,8%) waren hoger in de ALIMTA-arm vergeleken met de placebo-arm.

De volgende bijkomende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die ALIMTA kregen.

Incidentie 1% tot<5%

Dermatologie/huid – alopecia,pruritus/jeuk

Gastro-intestinaal – constipatie

Algemene aandoeningen – oedeem, koorts

Hematologisch – trombocytopenie

Oogaandoening – oculaire oppervlakte aandoening (inclusief conjunctivitis), toegenomen traanvorming

Incidentie <1%

Cardiovasculair – supraventriculaire aritmie

Dermatologie/Huid – erythema multiforme

Algemene aandoeningen – febriele neutropenie,allergische reactie/overgevoeligheid

Neurologie – motorische neuropathie

Renaal – nierfalen

Onderhoudsbehandeling na eerstelijns ALIMTA plus platina chemotherapie

De veiligheid van ALIMTA werd geëvalueerd in PARAMOUNT, een gerandomiseerde (2.:1), placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij patiënten met niet-squameus NSCLC met niet-progressieve (stabiele of responderende ziekte) lokaal-gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na vier cycli ALIMTA in combinatie met cisplatine als eerstelijnstherapie voor NSCLC. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen ALIMTA 500 mg/m² of een gelijkwaardig placebo intraveneus toegediend op dag 1 van elke 21-daagse cyclus totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Patiënten in beide studiearmen kregen foliumzuur en vitamine B12-suppletie.

PARAMOUNT sloot patiënten uit met een ECOG PS van 2 of hoger, ongecontroleerde vochtretentie in de derde ruimte, onvoldoende beenmergreserve en orgaanfunctie, of een berekende creatinineklaring van minder dan 45 ml/min. Patiënten die niet in staat waren te stoppen met het gebruik van aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen of niet in staat waren foliumzuur, vitamine B12 of corticosteroïden in te nemen, werden eveneens uitgesloten van het onderzoek.

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ALIMTA bij333 patiënten in PARAMOUNT. De mediane leeftijd was 61 jaar (variërend van 32 tot 83 jaar); 58% van de patiënten was man; 94% was blank, 4,8% was Aziatisch, en <1% was zwart of Afro-Amerikaans; 36% had een ECOG PS 0. Het mediane aantal onderhoudscycli was 4 voor de ALIMTA- en placebo-armen. Dosisreducties vanwege bijwerkingen traden op bij 3,3% van de patiënten in de ALIMTA-arm en 0,6% in de placebo-arm.Dosisvertragingen vanwege bijwerkingen traden op bij 22% van de patiënten in de ALIMTA-arm en 16% in de placebo-arm.

Tabel 6 geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die werden gemeld bij ≥ 5% van de 333 met ALIMTA behandelde patiënten in PARAMOUNT.

Tabel 6: Bijwerkingen die optraden bij ≥5% van de patiënten die ALIMTA kregen in PARAMOUNT

Gewenste bijwerkingena	ALIMTA (N=333)		Placebo (N=167)
	Alle gradaties (%)	Graad 3-4 (%)	Alle klassen (%)	Rangen 3-4 (%)
Alle bijwerkingen	53	17	34	4.8
Laboratorium
Hematologisch
Anemie	15	4.8	4.8	0.6
Neutropenie	9	3.9	0.6	0.6	0
Clinische
Klachten
Vermoeidheid	18	4,5	11	0.6
Gastro-intestinaal
Nausea	12	0.3	2.4	0
Overgeven	6	0	1.8	0
Mucositis/stomatitis	5	0.3	2.4	0
Algemene aandoeningen
Edema	5	0	3.6	0
een NCI CTCAE versie 3.0.

De behoefte aan rode bloedcellen (13% versus 4.8%) en bloedplaatjes (1,5% versus 0,6%) transfusies, erytropoëse stimulerende middelen (12% versus 7%), en granulocyte kolonie stimulerende factoren (6% versus 0%) waren hoger in de ALIMTA-arm vergeleken met de placebo-arm.

De volgende bijkomende graad 3 of 4 bijwerkingenwerden vaker waargenomen in de ALIMTA-arm.

Incidentie 1% tot <5%

Bloed/beenmerg – trombocytopenie

Algemene aandoeningen – febriele neutropenie

Incidentie <1%

Cardiovasculair – ventriculaire tachycardie,syncope

Algemene aandoeningen – pijn

Gastro-intestinaal – gastro-intestinale obstructie

Neurologisch – depressie

Renaal – nierfalen

Vasculair – longembolie

Behandeling van recidiverende ziekte na voorafgaande chemotherapie

De veiligheid van ALIMTA werd geëvalueerd in Studie JMEI, gerandomiseerd (1:1), open-label, actief-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij patiënten die progressie hadden vertoond na op platina gebaseerde chemotherapie. De patiënten kregen ALIMTA 500 mg/m² intraveneus of docetaxel 75 mg/m² intraveneus op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Alle patiënten in de ALIMTA-arm kregen foliumzuur en vitamine B12-supplementen.

Studie JMEI sloot patiënten uit met een ECOG PS van 3 of hoger, ongecontroleerde derde-ruimte vochtretentie, onvoldoende beenmergreserve en orgaanfunctie, of een berekende creatinineklaring van minder dan 45 ml/min. Patiënten die niet in staat waren te stoppen met aspirine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of niet in staat waren foliumzuur, vitamine B12 of corticosteroïden in te nemen, werden eveneens uitgesloten van de studie.

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ALIMTA bij 265 patiënten in Studie JMEI. De mediane leeftijd was 58 jaar (range 22 tot 87 jaar); 73% van de patiënten was man; 70% was blank, 24% was Aziatisch, 2,6% was zwart of Afro-Amerikaans, 1,8% was Hispanic of Latino, en <2% was van een andere etniciteit; 19% had een ECOG PS 0.

Tabel 7 geeft de frequentie en ernst van de bijwerkingen die werden gerapporteerd bij ≥5% van de 265 met ALIMTA behandelde patiënten in Study JMEI. Studie JMEI is niet ontworpen om een statistisch significante vermindering aan te tonen van het aantal bijwerkingen voor ALIMTA, in vergelijking met de controle-arm, voor enige gespecificeerde bijwerking die in de onderstaande tabel 7 wordt vermeld.

Tabel 7: Bijwerkingen die optraden bij ≥5% van de volledig gesuppleerde patiënten die ALIMTA kregen in studie JMEI

Bijwerkingen Reactiona	ALIMTA (N=265)		Docetaxel (N=276)
	Alle gradaties (%)	Gradaties 3-4 (%)	Alle Rang (%)	Rangen 3-4 (%)
Laboratorium
Hematologisch
Anemie	19	4	22	4
Neutropenie	11	5	45	40
Thrombocytopenie	8	2	1	0
Hepatic
Verhoogd ALT	8	2	1	0
Verhoogd AST	7	1	1	0
Clinisch
Gastro-intestinaal
Nausea	31	17	2
Anorexia	22	2	24	3
overgeven	16	2	12	1
Stomatitis/pharyngitis	15	1	17	1
Diarree	13	0	24	3
Constipatie	6	0	4	0
Constitutionele symptomen
vermoeidheid	34	5	36	5
Koorts	8	0	8	0
Dermatologie/huid
Rash/desquamation	14	0	6	0
Pruritus	7	0	2	0
Alopecia	6	1	38	2
een NCI CTCAE versie 2.0.

De volgende bijkomende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die ALIMTA kregen toegediend.

Incidentie 1% tot <5%

Lichaam als geheel – buikpijn, allergischereactie/hypergevoeligheid, febriele neutropenie, infectie

Dermatologie/Huid – erythema multiforme

Neurologie – motorische neuropathie, sensibele neuropathie

Incidentie <1%

Cardiovasculair – supraventriculaire ritmestoornissen

Renaal – nierinsufficiëntie

Mesothelioom

De veiligheid van ALIMTA werd geëvalueerd in Studie JMCH, een gerandomiseerde (1.:1), enkelblind onderzoek uitgevoerd bij patiënten met MPM die niet eerder chemotherapie voor MPM hadden gekregen. De patiënten kregen ALIMTA 500 mg/m² intraveneus in combinatie met cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 van elke 21-daagse cyclus of cisplatine 75 mg/m² intraveneus op dag 1 van elke 21-daagse cyclus, toegediend tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De veiligheid werd beoordeeld bij 226 patiënten die ten minste één dosis ALIMTA incombinatie met cisplatine kregen en 222 patiënten die ten minste één dosis cisplatine alleen kregen. Van de 226 patiënten die ALIMTA in combinatie met cisplatine kregen, kreeg 74% (n=168) volledige suppletie met foliumzuur en vitamine B12 tijdens de studietherapie, 14% (n=32) werd nooit gesuppleerd, en 12% (n=26) werd gedeeltelijk gesuppleerd.

Studie JMCH sloot patiënten uit met een Karnofsky PerformanceScale (KPS) van minder dan 70, onvoldoende beenmergreserve en orgaanfunctie, of een berekende creatinineklaring van minder dan 45 ml/min. Patiënten die niet in staat waren het gebruik van aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen te stoppen, werden eveneens van het onderzoek uitgesloten.

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ALIMTA bij 168 patiënten die volledig werden gesuppleerd met foliumzuur en vitamine B12.De mediane leeftijd was 60 jaar (range 19 tot 85 jaar); 82% was man; 92% was blank, 5% was Hispanic of Latino, 3,0% was Aziatisch, en <1% was van een andere etniciteit; 54% had een KPS van 90-100. Het mediane aantal toegediende behandelingscycli was 6 in de ALIMTA/cisplatine volledig gesuppleerde groep en 2 in de ALIMTA/cisplatine-nooit gesuppleerde groep. Patiënten die ALIMTA kregen in de volledig gesuppleerde groep hadden een relatieve dosisintensiteit van 93% van de door het protocol gespecificeerde ALIMTA-dosisintensiteit. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot dosisvertraging was neutropenie.

Tabel 8 geeft de frequentie en de ernst van de bijwerkingen ≥5% in de subgroep van ALIMTA-behandelde patiënten die volledig met vitamines werden gesuppleerd in Studie JMCH. Studie JMCH was niet ontworpen om een statistisch significante vermindering aan te tonen van het aantal bijwerkingen voor ALIMTA, vergeleken met de controle-arm, voor enige gespecificeerde bijwerking die in de onderstaande tabel wordt vermeld.

Tabel 8: Bijwerkingen die optreden bij ≥5% van de volledig gesuppleerde subgroep van patiënten die ALIMTA/cisplatine krijgen in studie JMCHa

Bijwerkingb	ALIMTA/cisplatine (N=168)		Cisplatine (N=163)
	Alle gradaties (%)	Graad 3-4 (%)	Alle rangen (%)	Rang 34 (%)
Laboratorium
Hematologisch
Neutropenie	56	23	13	3
Anemie	26	4	10	0
Thrombocytopenie	23	5	9	0
Renaal
Verhoogd creatinine	11	1	10	1
Verlaagde creatinineklaring	16	1	18	2
Clinical
Eye Disorder
Conjunctivitis	5	0	1	0
Gastro-intestinaal
Nausea	82	12	77	6
Vermoeden	57	11	50	4
Stomatitis/pharyngitis	23	3	6	0
Anorexia	20	1	14	1
Diarree	17	4	8	0
Constipatie	12	1	7	1
Dyspepsie	5	1	0
Constitutionele Symptomen
Vermoeidheid	48	10	42	9
Metabolisme en voeding
Dehydratie	7	4	1
Neurologie
Sensorische neuropathie	10	0	10	1
Smaakstoornis	8	0	6	0
Dermatologie/Huid
Rash	16	1	5	0
Alopecia	11	0	6	0
a In Studie JMCH, kregen 226 patiënten ten minste één dosis ALIMTA in combinatie met cisplatine en 222 patiënten kregen ten minste één dosis cisplatine. Tabel 8 geeft de ADR’s voor de subgroep van patiënten die werden behandeld met ALIMTA in combinatie met cisplatine (168 patiënten) of met alleen cisplatine (163 patiënten) en die tijdens de studietherapie een volledige suppletie met foliumzuur en vitamine B12 kregen. b NCI CTCAE versie 2.0. De volgende bijkomende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten dieALIMTA plus cisplatine kregen:

Incidentie 1% tot <5%

Lichaam als geheel – febriele neutropenie,infectie, pyrexie

Dermatologie/Huid – urticaria

Algemene aandoeningen – pijn op de borst

Metabolisme en Voeding – verhoogde AST,verhoogde ALT, verhoogde GGT

Renaal – nierinsufficiëntie

Incidentie <1%

Cardiovasculair – aritmie

Neurologie – motorische neuropathie

Verkennende subgroepanalyses op basis van vitaminesuppletie

Tabel 9 geeft de resultaten van verkennende analyses van de frequentie en ernst van NCI CTCAE graad 3 of 4 bijwerkingen die gemeld zijn bij meer met ALIMTA-behandelde patiënten die geen vitaminesupplementen ontvingen (nooit gesuppleerd) in vergelijking met degenen die vitaminesupplementen ontvingen met dagelijks foliumzuur en vitamine B12 vanaf het moment van inschrijving in Studie JMCH (volledig gesuppleerd).

Tabel 9: Verkennende subgroepanalyse van geselecteerde graad 3/4 bijwerkingen die optraden bij patiënten die ALIMTA kregen in combinatie met Cisplatine met of zonder volledige vitamine-suppletie in Studie JMCHa

Graad 3-4 bijwerkingen	Volledig gesuppleerde patiënten N=168 (%)	Nooit gesuppleerde patiënten N=32 (%)
Neutropenie	23	38
Thrombocytopenie	5	9
Vermoeden	11	31
Febriele neutropenie	1	9
Infectie met graad 3/4 neutropenie	0	6
Diarree	4	9
een NCI CTCAE versie 2.0.

De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten die volledig vitamine kregen toegediend dan bij patiënten die geen vitamine kregen toegediend:

• hypertensie (11% versus 3%),
• pijn in de borst (8% versus 6%),
• trombose/embolie (6% versus 3%).

Aanvullende ervaring met klinische trials

Sepsis, met of zonder neutropenie, inclusief fatale gevallen: 1%

Erge slokdarmontsteking, resulterend in ziekenhuisopname: <1%

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens post-goedkeuringsgebruik van ALIMTA. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Bloed- en lymfestelsel -immuungemedieerde hemolytische anemie

Gastro-intestinaal – colitis, pancreatitis

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatscondities -oedeem

verwondingen, vergiftiging, en procedurele complicaties -radiation recall

Respiratoir -interstitiële pneumonitis

Huid -ernstige en fatale bulleuze huidaandoeningen, Stevens-Johnson-syndroom, en toxische epidermale necrolyse

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Alimta (Pemetrexed)