Adiponectine
Adiponectine wordt overwegend geproduceerd door vetweefsel en is een ander adipocytokine dat specifiek is voor adipocyten. Het werd door verschillende groepen ontdekt en wordt in het verleden ook adipoQ, Acrp30, apM1, en GBP28 genoemd. Adiponectine is sinds zijn ontdekking in de jaren negentig uitvoerig bestudeerd en wordt geacht meerdere gunstige effecten op het metabolisme te hebben, waaronder insulinesensibiliserende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische effecten, niet alleen door activering van AMP geactiveerd eiwit kinase (AMPK) maar ook door verbetering van het sfingolipidenmetabolisme. Het is aanwezig in een bolvormige vorm, als trimeren (laag moleculair gewicht), hexamineren (middelhoog moleculair gewicht), of 12-18 multimeren (hoog moleculair gewicht) in het bloed (3-30 mcg ml- 1). Sommige studies suggereren dat de vorm met een hoog molecuulgewicht de biologisch actieve vorm lijkt te zijn, omdat deze beter correleert met metabolische parameters bij de mens. Het is uniek dat het niveau ervan in het vetweefsel en plasma daalt naarmate het lichaamsvet toeneemt. Ook pro-inflammatoire factoren zoals TNF en IL-6 verminderen de adiponectine-expressie, terwijl PPAR-γ-agonisten de adipocytdifferentiatie en productie en/of secretie van adiponectine bevorderen.
Adiponectine verbetert de metabole disfunctie gerelateerd aan obesitas. Adiponectine verlaagt het lever- en intramyocellulaire triglyceridegehalte door de vetzuuroxidatie te bevorderen en verbetert daardoor de insulinegevoeligheid in de lever en de skeletspieren. Deze effecten lijken gedeeltelijk gemedieerd te worden door de AMPK-activiteit te verhogen. In het vetweefsel verhoogt adiponectine het aantal adipocyten op een paracriene manier. Bij muizen met een vetrijk dieet verergert een tekort aan adiponectine de door het dieet veroorzaakte insulineresistentie, terwijl overexpressie van adiponectine bij ob/ob muizen resulteert in een verbeterde insulinegevoeligheid door een toename van de onderhuidse vetweefselmassa. Toediening van adiponectine verlaagt het triglyceridengehalte in de lever en de skeletspieren en verbetert de insulinegevoeligheid bij KKAy obese muizen (agouti overexpressie van KK muizen). Bij de mens waren de circulerende adiponectine concentraties, die sterk correleren met adiponectine expressie in het abdominale onderhuidse vetweefsel, omgekeerd geassocieerd met BMI en lichaamsvetpercentage. Plasma adiponectine niveaus zijn sterk gecorreleerd met hepatische en skeletspier insuline gevoeligheid onafhankelijk van BMI. Verhoogde plasma adiponectine niveaus in reactie op behandeling met pioglitazone, een PPAR-γ agonist, bij patiënten met type 2 diabetes correleren met de vermindering van het levervetgehalte en verbetering van de lever- en perifere insuline gevoeligheid. Plasma adiponectine niveaus zijn invers geassocieerd met het spectrum van niet-alcoholische vette leverziekte (steatohepatitis < eenvoudige steatose < normale leverhistologie), graden van levernecroinflammatie, en markers van leverschade zoals verhoogd alanine aminotransferase. Adiponectine verbetert ook de β-celfunctie. Adiponectine verhoogt de glucose-gemedieerde insulinesecretie en de transcriptie van insuline. Plasma adiponectine niveaus zijn geassocieerd met β-cel functie en het risico van het ontwikkelen van type 2 diabetes bij mensen.
Adiponectine heeft anti-inflammatoire effecten die bijdragen aan zijn gunstige metabole effecten. Adiponectine-deficiënte muizen hadden een hogere TNF-expressie in het vetweefsel en circulerende TNF-concentraties. Omgekeerd verminderde overexpressie van adiponectine in ob/ob muizen de infiltratie van macrofagen in het vetweefsel en de expressie van TNF en IL-6. Toediening van adiponectine verbeterde zowel alcoholische als niet-alcoholische leverontsteking. Adiponectine remt schuimceltransformatie, lipopolysaccharide (LPS)-gestimuleerde TNF-productie, en Toll-like receptor-gemedieerde NFκB-activering. Het stimuleert de expressie van anti-inflammatoire cytokines zoals IL-10 in macrofagen. Adiponectine stuurt ook de polarisatie van macrofagen naar het anti-inflammatoire of M2 type. Bij de mens is de negatieve associatie van adiponectine met verschillende markers van ontsteking gerapporteerd. Of adiponectine een effect heeft dat onafhankelijk is van adipositas is echter omstreden. Bovendien is adiponectine paradoxaal verhoogd bij klassieke chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis en wordt ervan uitgegaan dat het een pro-inflammatoire rol speelt die nog nauwkeurig moet worden omschreven.
Adiponectine speelt ook een cardioprotectieve rol. Adiponectine vermindert de expressie van celadhesiemoleculen en de aanhechting van monocyten aan het endotheel. Adiponectine remt de transformatie van macrofagen in schuimcellen door de expressie van klasse A scavenger receptoren en intracellulaire cholesterol te verlagen. Adiponectine helpt de endotheelfuncties in stand te houden door endotheliaal NO synthase te activeren, apoptose van endotheelcellen te voorkomen, en de productie van PGE2 te bevorderen. Adiponectine remt de proliferatie van gladde spiercellen en de aggregatie en activering van bloedplaatjes. Adiponectine remt weefselmetalloproteïnase dat een belangrijke rol speelt bij het dunner worden en uiteenvallen van de vezelkappen van de atherosclerotische plaque. Als gevolg hiervan draagt adiponectine bij tot het behoud van de stabiliteit van de atherosclerotische plaque. Bovendien beschermt adiponectine het myocard tegen reperfusieschade en voorkomt het pathologische cardiale remodellering door drukoverbelasting of na een myocardinfarct. Bij mensen werd het adiponectinegehalte in het plasma geassocieerd met het risico van CAD en myocardinfarct na correctie van BMI, diabetes en andere risicofactoren. Ook was hypoadiponectinemie onafhankelijk geassocieerd met complexe coronaire laesies bij patiënten met coronaire hartziekte. Net als bij klassieke ontstekingsziekten is adiponectine paradoxaal verhoogd bij hart- en vaatziekten in het eindstadium of bij gevorderd congestief hartfalen. Het mechanisme/de mechanismen en implicaties van verhoogd adiponectine in deze setting zijn niet bekend.
Samenvattend zijn er meerdere gunstige effecten van adiponectine bij cardiometabole ziekten gerapporteerd. Een oorzakelijke rol van adiponectine in metabole disfunctie bij mensen is echter in twijfel getrokken. Bovendien zijn de therapeutische effecten van adiponectine toediening bij mensen nog niet gerapporteerd. Een recente studie met Mendeliaanse randomisatie ondersteunde de oorzakelijke rol van adiponectine in insulineresistentie door een associatie aan te tonen van adiponectine-genpolymorfisme en insulinegevoeligheid.