In een pilotstudie bij zes patiënten ontdekten wetenschappers specifieke antilichamen die verband houden met latente reactivering van het Epstein-Barr-virus in bloedmonsters van mensen die klassieke CVS-symptomen hadden ervaren en hadden gereageerd op antivirale behandeling. Controlebloedmonsters van 20 gezonde mensen toonden geen dergelijke antilichamen.
Het onderzoeksteam, geleid door wetenschappers van de Ohio State University en Oakland University William Beaumont School of Medicine, erkent dat het aantal patiënten klein is. Maar de onderzoekers zeggen dat de kracht van de studie ligt in hun toegang tot 16 maanden bloedmonsters voor elke patiënt – een verzameling die een ongekende longitudinale blik op CVS mogelijk maakt.
De onderzoekers zijn van plan om verder te gaan met de ontwikkeling van een klinische laboratoriumtest die deze antilichamen in bloedmonsters kan detecteren.
De studie is gepubliceerd in het 14 nov. nummer van het tijdschrift PLOS ONE.
Het Epstein-Barr-virus is een menselijk herpesvirus dat infectieuze mononucleose en verschillende soorten tumoren veroorzaakt. Naar schatting 95 procent van de Amerikanen is op volwassen leeftijd besmet met het virus, volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), maar minder dan de helft heeft een actieve ziekte doorgemaakt. Zodra een persoon is geïnfecteerd, blijft het virus slapend in het lichaam, en kan het worden gereactiveerd zonder ziekteverschijnselen te veroorzaken.
In deze zes patiënten suggereert de studie dat een latent Epstein-Barr-virus was begonnen te reactiveren, maar dat het pas ontwaakte virus nooit zijn volledige potentieel heeft bereikt om de gastheercellen over te nemen. Die gedeeltelijke reactivering ging ver genoeg om tenminste twee virale proteïnen te genereren, DNA polymerase en dUTPase, en deze patiënten produceerden meer dan een jaar lang antilichamen die speciaal ontworpen waren om die proteïnen te identificeren en te neutraliseren.
De wetenschappers theoretiseren dat zelfs in afwezigheid van een volledige actieve infectie, het vermogen van deze virale proteïnen om ontstekingsbevorderende chemische signalen te induceren, voldoende chaos in het immuunsysteem veroorzaakt om tot CVS te leiden. Het belangrijkste symptoom van de aandoening is ernstige vermoeidheid gedurende ten minste zes maanden, die niet verbetert met rust, en die gepaard gaat met problemen zoals zwakte, spierpijn, geheugenstoornissen en depressie. Omdat de ziekte vele andere aandoeningen nabootst, is de diagnose moeilijk te stellen. Naar schatting 1 miljoen Amerikanen hebben CVS, maar deskundigen geloven dat slechts 20 procent wordt gediagnosticeerd.
De senior onderzoekers van de studie zijn het erover eens dat het werk moet worden herhaald bij meer patiënten “om te bevestigen dat deze waarnemingen echt zijn,” zei viroloog Ron Glaser, directeur van het Institute for Behavioral Medicine Research in Ohio State en een co-auteur van de studie. “Maar eindelijk, na meer dan 20 jaar, is dit tenminste iets om op verder te gaan.”
Glaser’s primaire medewerkers aan dit werk zijn Marshall Williams, hoogleraar moleculaire virologie, immunologie en medische genetica aan Ohio State, en A. Martin Lerner, een hoogleraar interne geneeskunde aan Oakland University William Beaumont School of Medicine.
Ohio State en Lerner’s privé-praktijk, CFS LLC, hebben patent aangevraagd op de diagnostische methode.
Glaser en Williams publiceerden voor het eerst een paper in 1988 waarin ze suggereerden dat deze twee virale eiwitten geassocieerd met gedeeltelijk gereactiveerd Epstein-Barr-virus zouden kunnen fungeren als biomarkers voor bepaalde ziekten, waaronder CFS. Ondertussen werd Lerner ernstig ziek in 1986 en worstelde 10 jaar met CVS-symptomen voordat behandeling met antivirale middelen zijn gezondheid drastisch verbeterde.
Lerner, een specialist in infectieziekten, runt zijn privé CVS-praktijk in Michigan, en zijn langdurige bijhouden van de kenmerken van patiënten en de reactie op behandeling maakte dit longitudinale onderzoek mogelijk.
Het feit dat CVS-patiënten verschillende symptomen en meerdere soorten virale en bacteriële infecties ervaren, heeft onderzoekers ertoe gebracht te geloven dat CVS mogelijk tal van oorzaken heeft. Dat gebrek aan uniformiteit bemoeilijkt ook het diagnostische proces en de ontwikkeling van behandelingen.
“Een deel van het probleem bij het proberen om een agent of biomarkers voor chronisch vermoeidheidssyndroom te identificeren is de extreme variabiliteit onder mensen die zeggen dat ze CVS hebben. Glaser, die al tientallen jaren het Epstein-Barr-virus (EBV) bestudeert, zei: “Hoe dat uit te zoeken, heeft het vakgebied jarenlang tegengehouden.”
Lerner had lang geleden 142 van zijn patiënten in twee groepen verdeeld: degenen die positief waren getest op verschillende antilichamen tegen drie soorten herpesvirussen en reageerden op een maandenlange behandeling met een van twee soorten antivirale middelen, en een kleinere groep die virale infecties en een verscheidenheid aan co-infecties had die minimale respons vertoonden op antivirale behandeling. Als onderdeel van dit volgen, verzamelde hij meerdere bloedserummonsters gedurende meer dan een jaar van elke patiënt.
Van deze patiënten selecteerde hij bloedmonsters van zes voor deze studie. Vijf waren geïdentificeerd als een Epstein-Barr virus subset, en de zesde had Epstein-Barr virus en een bacteriële co-infectie. Ter vergelijking namen de onderzoekers stalen van 20 gezonde mensen die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen met de zes CVS-patiënten.
Lerner had ook onafhankelijk de hypothese geformuleerd dat CVS-patiënten een gedeeltelijke reactivatie van het virus zouden kunnen doormaken. Patiënten zouden negatief kunnen testen op de meest actieve antilichamen die nodig zijn om een virus te bestrijden, maar zouden toch van CVS kunnen herstellen na langdurige antivirale behandeling. Van één antiviraal middel dat hij gebruikt is bekend dat het de DNA-polymerase remt, waardoor de reactivatie van het Epstein-Barr-virus tot stilstand zou komen.
Met de bloedmonsters van CVS-patiënten en controlepatiënten in de hand, gebruikte Williams een zeer gevoelige laboratoriummethode om te bepalen of zij antilichamen bevatten tegen de twee Epstein-Barr virale doelproteïnen, DNA-polymerase en dUTPase, die vroeg in het proces van virale reactivatie worden geproduceerd.
In totaal was 78,8 procent van de serummonsters van de zes CVS-patiënten positief voor antilichamen tegen DNA-polymerase en 44,2 procent was positief voor antilichamen tegen dUTPase. In de 20 controlemonsters werden geen antilichamen tegen deze twee eiwitten aangetroffen.
“Elk van de zes had antilichamen tegen DNA-polymerase of EBV dUTPase en die antilichamen hielden zo’n 408 dagen aan,” zei Lerner. “En de antilichaam niveaus waren buitengewoon hoog.” Hoge niveaus van antilichamen die in het bloed circuleren suggereren langdurige immuunactivatie tegen die eiwitten.
Williams merkte op dat de niveaus misschien minder significant zijn dan de antilichamen die überhaupt aanwezig zijn.
“Als je kijkt naar de meeste gezonde individuen, zouden ze geen reden hebben om een antilichaam tegen een van deze eiwitten te hebben,” zei hij. “De antilichamen alleen zijn een goede differentiator.”
Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de National Institutes of Health.
Aanvullende co-auteurs zijn Maria Ariza van het Department of Molecular Virology, Immunology and Medical Genetics en Stanley Lemeshow, decaan van het College of Public Health, beiden aan Ohio State; Leonard Jason van DePaul University; Safedin Beqaj van Pathology Inc, in Torrance, Calif.; en James Fitzgerald van de University of Michigan School of Medicine.