“Center Stage”, “Drumline”, “A Karib-tenger kalózai”
A Law & Order vendégszereplése után Saldana a Center Stage című táncdrámával debütált a mozivásznon, amelyben egy akadémián tanuló balettnövendékeket alakított. Ezután mellékszerepeket csípett el a következő években a legkülönbözőbb filmekben. Miután szerepelt a Get Over It! című tinivígjátékban, a Crossroads című Britney Spears-filmben és a Snipes című hip-hop thrillerben, Saldana egy tánccsapat kapitányát alakította a 2002-es Drumline című filmben. Ezt követően 2003-ban A Karib-tenger kalózai: A fekete gyöngy átka című filmben tűnt fel Anamaria szerepében, aki Jack Sparrow (Johnny Depp) egykori szeretője, és aki falatot ad neki a csirkefogó viselkedéséért. 2004-ben szerepelt a The Terminal című drámában Tom Hanksszel, valamint a Havenben.
‘Guess Who’
A 2000-es évek közepén Saldana továbbra is számos együttes filmben játszott, mind kereskedelmi, mind független filmekben, és szerepelt a tévében a Law & Order: Special Victims Unit és a Six Degrees című filmekben. 2005-ben szerepelt a Találd ki, ki jön vacsorázni című Sidney Poitier és Spencer Tracy klasszikusának komikus aktualizálásában; az újabb változat felcserélte az eredeti faji szerepeket, Bernie Mac Saldana óvatos afroamerikai apját, Ashton Kutcher pedig a lány ostromlott fehér vőlegényét alakította. Később a 2008-as Vantage Point című thrillerben is szerepelt.
“Star Trek” és “Avatar”
A 2009-es év kasszasiker volt Saldana karrierje szempontjából. A Szkeptikus című thriller után Saldana szerepelt J.J. Abrams rendező Star Trek remake-jében, amelyben Uhura kommunikációs tisztet alakította. 2009 decemberében Neytiri, egy földönkívüli harcosnő szerepét játszotta az Avatar című 3D-s sci-fi eposzban, amely a világ legnagyobb bevételt hozó filmje lett. James Cameron rendező a performance capture technológiát használta Saldana számítógép által generált karakterének megalkotásához, amelyet a testmozgásai és arckifejezései vezéreltek egy stúdióban. Saldana hónapokat töltött a sportos szerepre való felkészüléssel: lovagolni, íjászkodni és wushu harcművészetet űzni kezdett.
A következő évben Saldana Chris Rockkal és Martin Lawrence-szel szerepelt a Halál egy temetésen című komikus remake-ben, valamint két akció-kalandfilmben – A vesztesek és a Takers – és az Égő tenyerek című komédiában. 2011-ben megkapta az egyetlen főszerepet a Colombiana című filmben, amelyben Saldana egy bérgyilkost alakított, aki a szülei meggyilkolását akarja megbosszulni.
“Guardians of the Galaxy”
2012-ben szerepelt a The Words című filmben, amelyben a színésznő visszatért a komoly drámákhoz, és egy Cooper által alakított küszködő íróról szólt, aki plagizálja egy másik ember munkáját. Emellett társrendezője volt a Vin Diesel által fejlesztett The Rope című websorozat epizódjainak, amely kidobókról és az éjszakai élet világáról szól.
Saldana visszatért a Star Trek-franchise-hoz a 2013-as Into Darkness folytatásával. A következő évben pedig képregényhőssel bővítette szereplistáját: ő alakította a zöldbőrű bérgyilkost, Gamorát a Marvel A galaxis őrzői című, nagy visszhangot kiváltó filmjében, amely augusztusban megdöntötte a hazai jegybevételi rekordokat a debütáló bevételek tekintetében. A projektben többek között Diesel és Cooper is szerepelt. 2017-ben Saldana visszatért az Őrzők szerepéhez a folytatásban, A galaxis őrzői Vol. 2-ben.
‘Nina’
2016-ban Saldana a dzsesszzenész Nina Simone szerepét alakította a Nina című életrajzi filmben, nagy viták közepette. Nemcsak Simone családja tiltakozott Saldana szereposztása ellen, hanem a kritikusok is felháborodtak Saldana “blackface alakítása” (sötétebb alapozót viselt) és hagyományos jó megjelenése miatt, ami szerintük nem tükrözte a zenész fekete nőként szerzett tapasztalatait.
“Star Trek Beyond” és “Bosszúállók”
A Star Trek folytatásában, a Star Trek Beyondban (2016) és a Live By Nightban (2016) való szereplés után Saldana újra eljátszotta az Őrzők szerepét egy szuperhősökkel teletűzdelt sztárcsapat részeként a Marvel’s Avengersben: Infinity War (Végtelen háború) 2018-ban és Avengers: Endgame 2019-ben.