Folyadék ozmolalitás és Na+ koncentráció
Régóta ismert, hogy a szomjúságot a nem permeábilis ozmolitok, például a Na+ extracelluláris koncentrációjának növekedése serkenti, ami a víz ozmotikus mozgását okozza a testsejtekből. Így a glükóz és a karbamid hiperozmotikus oldatai nem növelik a vízfelvételt, de a NaCl vagy a szorbit hipertonikus oldatai igen. Az effektív plazma ozmolalitás (pOsm) növekedése stimulálja az agyi ozmoreceptorokat, amelyek a lamina terminalis érrendszeri szervében (OVLT) találhatók, egy olyan struktúrában a bazális előagyban, amelynek nincs vér-agy gátja, és ezért könnyen reagál a pOsm változásaira. Valójában a pOsm mindössze 1-2%-os emelkedése szomjúságot vált ki az állatokban, és a további emelkedések a vízfelvétel arányos növekedését váltják ki. A szomjúság akkor stimulálódik, amikor az OVLT-ből származó projekciók aktiválják a lamina terminalis ventralisban, az anterior commissure ventralisban lévő median preopticus terület neuronjait, bár a szomjúságot és az ivási viselkedést közvetítő későbbi neurális áramköröket nem határozták meg. Az OVLT-ből a hypothalamus paraventricularis és supraopticus magjaiba irányuló egyéb projekciók serkentik a VP-szekréciót. Az OVLT sebészi destrukciója megszünteti mind a vízivást, mind a neurohypophysealis VP-szekréciót a megnövekedett pOsm-re adott válaszként.
Ezzel az elrendezéssel az ozmoregulációt eredetileg egy egyhurkú, negatív visszacsatolású rendszerként képzelték el, amelyben a dehidratáció növeli a pOsm-t, és ezáltal a szomjúság ingerét adja, míg a vízbevitel a pOsm normális szintre való visszacsökkentésére szolgál, és ezáltal telítettséget okoz a szomjúság gerjesztő jelének megszüntetésével. Az ozmoregulációs szomjúság szabályozó rendszere azonban nem lehet ilyen egyszerű felépítésű, mivel a vízbevitel és a keringésben való megjelenése között (ahonnan a pOsm-re és az agyi ozmoreceptorokra is hatással lehet) jelentős késleltetés lép fel. Konkrétan, mind kutyában, mind emberben 10-20 percbe telik, amíg a lenyelt víz jelentős pOsm-csökkenést okoz, míg a szomjúság és a vízfelvétel sokkal gyorsabban megszűnik (ahogy a VP kiválasztása is). Így egy korai ingerületnek kell bekövetkeznie, amely jelzi az agynak a későbbi rehidrációt. Egy ilyen hatás hasonlít a számos vegetatív funkció szabályozásában megtalálható feed-forward reflexekhez (pl. inzulinszekréció az étel ízére adott válaszként az emésztés és asszimiláció előtt).
A vízfelvétel szabályozásának ezt az anticipációs elemét Ramsay és munkatársai által közölt elegáns vizsgálatsorozat tisztázta. Kutatásukban kutyákat használtak kísérleti alanyként, bár későbbi munkáikban eredményeiket kiterjesztették az emberre és főemlősökre is. Röviden, a dehidratált kutyáknál megfigyelték, hogy gyorsan isznak vizet, de csak néhány perc múlva hagyják abba, jóval azelőtt, hogy a vérplazma hígulása nyilvánvalóvá válna. A szomjúság (és a VP-kiválasztás) ilyen korai gátlása még akkor is bekövetkezett, ha a kutyákat gyomorfisztulával látták el, amely elvezette a lenyelt vizet a gyomrukból, és ezáltal megakadályozta a rehidratáció lehetőségét. Ugyanezek a gyors hatások jelentkeztek, amikor a kutyák hipertóniás NaCl-oldatot ittak (bár végül, amikor a sóoldat felszívódott és a pOsm megemelkedett, a kutyák még szomjasabbak lettek és több VP-t választottak ki, mint korábban, ahogyan az várható volt). Ezek a megfigyelések rávilágítanak egy korai gátló jel fontosságára a vízfelvétel szabályozásában, és felvetik annak alapját: az oropharynxből az agyba érkező idegi bemenet, amely az ivás közbeni gyors nyeléshez kapcsolódik, és amely lehetővé tette a kutyák számára, hogy mérjék a bevitelüket. Ez a jel gyors, de átmeneti gátló hatást gyakorolt a szomjúságra és a VP-kiválasztásra. Amikor az elfogyasztott víz később felszívódott, és a pOsm visszahígult a normál szintre, a rehidratáció következtében a szomjúság és a VP-szekréció tartósabb megszűnése következett be. Ez a hipotetikus elrendezés összhangban van azzal a megállapítással, hogy a szomjúság és a VP-szekréció gyors gátlása nem volt megfigyelhető dehidratált kutyáknál, amikor az elfogyasztottal összehasonlítható mennyiségű vizet intubáltak a gyomrukba, megkerülve az oropharynxüket.
A denevérek is felhasználják az ivásból származó korai visszacsatolási jeleket, bár más mechanizmuson keresztül. Amikor a patkányoknak intravénásan hipertóniás NaCl-oldatot infundáltak a VP-szekréció serkentése érdekében, 5 perc vízfelvétel a VP plazmaszintjének gyors csökkenését okozta a pOsm észrevehető változása nélkül. Ezek a hatások nem kapcsolódtak az ivás aktusához, mivel ugyanolyan mennyiségű izotóniás sóoldat bevitele nem volt hatással a plazma VP-szintjére. Úgy tűnt tehát, hogy az állatok a lenyelt folyadék összetételére reagáltak, nem pedig annak mennyiségére. Ezenkívül korábbi eredmények azt mutatták, hogy a szomjas patkányok megnövekedett mennyiségű vizet ittak, amikor a pylorus sphincter le volt ligálva (ezáltal megakadályozva a gyomor kiürülését), és hogy a gyomor vízterhelése patkányokban a plazma VP-szintjének gyors csökkenését eredményezte, mielőtt a pOsm jelentős csökkenése bekövetkezett volna. Ezek a megfigyelések együttesen egy zsigeri ozmo- vagy Na+-receptor létezésére utalnak, amely a lenyelt vizet azután érzékeli, hogy a folyadék elhagyja a gyomrot, és mielőtt az általános keringésbe kerülne.
A vagusideg rostjai a hasi zsigerekből az agytörzsben lévő area postrema és a magányos traktus szomszédos magjába (AP/NTS) vetülnek. Összhangban azzal a lehetőséggel, hogy ezek a rostok a bevitt víz korai hatásainak közvetítésére szolgálnak, szomjas patkányokban jelentős túlivás következett be, amikor ezeket az érzékelő idegrostokat a neurotoxin kapszaicin szisztémás injekciójával elpusztították. Túlivás akkor is megfigyelhető volt, amikor a projekciós helyeket az AP/NTS sérülésével megszüntették. Mindkét esetben az állatok úgy viselkedtek, mintha már nem kaptak volna korai üzenetet arról, hogy elfogyasztották a vizet, azaz tovább ittak. Csak később, amikor az elfogyasztott víz már felszívódott és felhígította a keringő plazmát, az OVLT osmoreceptorokra gyakoroltak hatást, és a szomjúság csökkent. Viszcerális ozmo- vagy Na+-receptorokra utalnak azok a megállapítások is, amelyek szerint a szomjúságot hipertóniás NaCl-oldat gyomortöltetével lehet serkenteni, mielőtt a pOsm szisztémás emelkedése észlelhető lenne. Hasonlóképpen, az éjszakai vízmegvonásból eredő szomjúságot jelentősen fokozza a hipertóniás sóoldat gyomorterhelése.
Az AP/NTS elváltozásában szenvedő macskáknál az ozmoreguláció egyéb zavarai is megfigyelhetők. Amellett, hogy szomjúság esetén túlzott mennyiségű vizet isznak, az intravénásan infundált hipertóniás sóoldat hatására tompul a VP kiválasztása, és a beadott NaCl-terhelés vizeletkiválasztása is károsodott. Ráadásul szokatlanul nagy adagokban isznak hipertóniás NaCl-oldatot, mintha nem kapnák meg a zsigeri Na+-receptoroktól a dehidratáló oldat korai jelzéseit. Ezek az eredmények az AP/NTS fontos szerepére utalnak a patkányok ozmoregulációjában. Mivel az AP-nek nincs vér-agy gátja, lehetséges, hogy a zsigerekből érkező bemenet mellett közvetlenül érzékeli a testfolyadék összetételének valamilyen lényeges jellemzőjét is. Az a megfigyelés, hogy az AP/NTS sérülésekkel rendelkező patkányok hipertóniás mannitoldatra normálisan szekretálnak VP-t, de egyenlő ozmoláris sóoldatra nem, további információt nyújt arra vonatkozóan, hogy ez az agytörzsi terület inkább a Na+ szabályozásban, mint az ozmoregulációban játszik szerepet.
Összefoglalva, jól ismert, hogy az agyi ozmoreceptorok közvetítik a szomjúságot és a VP szekrécióját a pOsm emelkedésére válaszul. Azonban más tényezők is fontosak, mert az ivás és a neurohypophysealis szekréció akkor is befolyásolható, ha a keringő pOsm-ben nem mutatkozik változás. Például a zsigeri ozmo- vagy Na+-receptorok “anticipációs jele” patkányoknál jelentősen hozzájárul ezekhez a szabályozó válaszokhoz. Ezek a receptorok az AP/NTS-re vetülnek, ami arra utal, hogy ezek az agytörzsi struktúrák szerepet játszanak a Na+ szabályozásban, ami összhangban van más eredményekkel, amelyekben az AP/NTS-t sebészileg elpusztították. A vízfelvételt és a neurohypophysealis VP-szekréciót szabályozó idegi áramkörök szerveződése még tisztázásra vár, csakúgy, mint a NaCl-terhelésre és a Na+-t nem tartalmazó ozmotikus terhelésekre adott működésük különbsége, valamint a NaCl-éhség, a szomjúság és a VP-szekréció szabályozásához való külön hozzájárulásuk.