DEB Laboratory
Kutatási célok: Széles körben vizsgáljuk a szívjavítás és regeneráció mechanizmusait, különösen a hegképző sejtek és a szívprogenitorok kapcsolódási pontjait a szívsérülési válasz szabályozásában. Különböző genetikai, molekuláris és fiziológiai megközelítéseket alkalmazunk annak tanulmányozására, hogy miként lehet manipulálni a javulási válasz kimenetelét a hegesedés minimalizálása és a szívműködés javítása érdekében. A laboratórium főbb projektjeit az alábbiakban foglaljuk össze:
Szívjavítás és regeneráció
A szívinfarktus után a szív nem képes regenerálni a szívizmot, és az elvesztett szívizmot hegszövet helyettesíti. A hegszövet nem járul hozzá a szív összehúzódási erejéhez, és a megmaradt életképes szívizom így nagyobb hemodinamikai terhelésnek van kitéve. Idővel a szívizom végül leáll, ami szívelégtelenség kialakulásához vezet, és az Egyesült Államokban évente 500 000 betegnél diagnosztizálnak szívelégtelenséget. Így a szívnek a szívizom regenerálódására való képtelensége, valamint a túlnyomóan fibrotikus sérülési válasz továbbra is a szívbetegségek kezelésének fő alapvető akadálya.
Laboratóriumunk a szív fibroblasztok (hegképző sejtek) és a szívprogenitorok határfelületét vizsgálja annak meghatározásában, hogy az e sejtek közötti keresztbeszélgetés hogyan szabályozza a szívgyógyulást. A szívsérülés egérmodelljeit használjuk, és különböző sorsfeltérképezési és feltételes knockout stratégiákat alkalmazunk, hogy a sérülést követő meghatározott időpontokban specifikus géneket módosítsunk a kérdéseink vizsgálatához. Tanulmányozzuk a Wnt jelátviteli útvonalat, egy 19, egymással szoros kapcsolatban álló fehérjecsaládot, amely kulcsszerepet játszik az organogenezisben, a sebgyógyulásban és a rákban. Nemrégiben kimutattuk, hogy a központi idegrendszer fejlődésében ismert Wnt1 fontos szerepet játszik a szív fibrotikus sérülési válaszának szabályozásában. Transzgenikus és feltételes knock-out stratégiák alkalmazásával a szív fibrotikus javító válaszának megváltoztatására törekszünk, hogy lehetővé tegyük a regenerációt.
Epikardium és az EMT mechanizmusai
A laboratóriumunk második kutatási területe az epikardium biológiájának megértése, valamint az, hogy hogyan szabályozza a sebgyógyulást a felnőtt szívben. Az epikardium egyetlen hámsejtekből álló réteg, amely körülveszi a szívet. Bár az epikardium kritikusan fontos a szív fejlődésében, keveset tudunk az epikardium funkciójáról a felnőtt szívben. Nemrégiben kimutattuk, hogy az epikardium Wnt-függő módon epiteliális-mesenchymális átmeneten megy keresztül szívsérülést követően, és szívfibroblasztokat hoz létre, amelyek a szubepikardiális térben tartózkodnak, és hozzájárulnak a szív fibrózisához. Megfigyeltük, hogy az epikardiális EMT a szív kritikus javító válasza, és az epikardiális EMT megszakítása rontja a szívfunkciót akut szívsérülést követően. Az epikardiális EMT molekuláris szabályozása, a szív fibroblasztokat létrehozó prekurzorok azonosítása az epikardiumban és a sebgyógyulásban betöltött szerepe képezik laboratóriumunk másik fő témáját.
Szív meszesedés
A szív meszesedése az öregedő szív egyik domináns fenotípusa, és a kóros meszesedés szívbetegségre hajlamosít. Például az emberben az ingerületvezetési rendszer meszesedése a vezetés lelassulását és szívblokkokat okoz, míg a billentyűk meszesedése a billentyűlevelek merevedéséhez és a billentyűlevelek hibás koaptációja miatt a billentyűkön keresztül a vér elzáródásához vagy regurgitációjához vezet. A szív meszesedéséhez hozzájáruló sejtek eredete és a kalciumlerakódást szabályozó mechanizmusok továbbra is kevéssé ismertek. Emberi szívbillentyűk felhasználásával (amelyeket meszes szívbillentyűk műtéti cseréje során nyertünk) izoláljuk és tanulmányozzuk azokat a progenitorpopulációkat, amelyek hozzájárulhatnak a szív meszesedéséhez. A meszesedés egérmodellekkel is rendelkezünk, amelyeket arra használunk, hogy a szív meszesedéséhez hozzájáruló potenciális progenitorpopulációkról sors-térképeket kapjunk, és tanulmányozzuk azokat a mechanizmusokat, amelyek a progenitorokat az oszteoblaszt (kalciumképző sejt) sorsának elfogadására késztetik. Ez a projekt lehetővé teszi a mechanizmusok vizsgálatát mind az egérmodellekben, mind a humán szövetekben.
Személyzet:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikációk:
DEB_LAB_PUBS
Kapcsolat:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911