Cardiovascular Agents
Sympathomimetic amines (epinephrine, norepinephrine, phenylephrine, dopamine, dobutamine, ephedrine, and isoproterenol) are particularly susceptible to pharmacodynamic drug-drug interactions. Ezeknek az interakcióknak a mértéke és jelentősége mind a tárgyi gyógyszer, mind a kiváltó gyógyszer adrenerg receptortípusok iránti szelektivitásától függ. A β-adrenerg antagonisták általában antagonizálják a szimpatomimetikumok szív- és hörgőtágító hatását.70 A propranolol és más nem specifikus β-adrenerg antagonisták (118-6. táblázat) azonban fokozhatják az adrenalinnal kiváltott érszűkületet. Ennek eredményeként a betegnél magas vérnyomás és bradikardia léphet fel.79,80 A labetalol mind α1-adrenerg, mind nem specifikus β-adrenerg antagonista aktivitással rendelkezik, ami a diasztolés vérnyomás emelkedését és a szívfrekvencia csökkenését eredményezi, ha epinefrin infúzió alatt adják.79,80 A metoprolol és esetleg más β1-kardioszelektív antagonisták minimális hatással vannak a presszorválaszra, ha epinefrinnel egyidejűleg adják őket.79,80 Más gyógyszercsoportok kölcsönhatásba léphetnek a szimpatomimetikumokkal. α-adrenerg antagonisták (pl. fentolamin), ha szimpatomimetikumot tartalmazó kezeléshez adják őket, csökkentik a vazokonstrikciót és mérséklik a vérnyomás emelkedését70 . A triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin) hajlamosak növelni a szimpatomimetikumokra, például az adrenalinra és noradrenalinra, valamint a katekolaminokra, például a fenilefrinre adott vazopresszoros választ. Kimutatták, hogy ez a hatás súlyos és tartós hipertóniát okoz fenilefrint kapó betegeknél.70,79,80 Az ergot-alkaloidok erősíthetik a kifejezett α-adrenerg aktivitású szimpatomimetikumok vasopresszor hatását (pl., adrenalin, noradrenalin, fenilefrin).70,79,80 Az antihisztaminok (difenhidramin) és a triciklikus antidepresszánsok általában gátolják az adrenalin és noradrenalin szöveti felvételét. Emellett növelhetik az adrenoreceptorok érzékenységét az adrenalin iránt.70
Az általános érzéstelenítők (pl. sevoflurán) és a halogénezett szénhidrogének (pl. halotán) hajlamosak növelni a szív ingerlékenységét és érzékenyíteni a szívizmot a szimpatomimetikumok aritmogén hatásaira. Tachycardia és aritmiák (kamrai korai összehúzódások és fibrilláció) egyidejű alkalmazásáról számoltak be.70 Az atropin hajlamos az adrenalin, noradrenalin és fenilefrin által kiváltott reflex bradycardia blokkolására is. Ez a hatás viszont fokozza a presszorválaszt.70 Végül a dopamin és az intravénás fenitoin (foszfenitoin) egyidejű adása esetjelentésekben és állatkísérletekben hipotenziót és bradycardiát okoz. A kardiovaszkuláris állapotot szorosan figyelemmel kell kísérni, ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg adják.79,80
A vazodilatátorok, például a nátrium-nitroprusszid, a minoxidil, a hidralazin és a diazoxid farmakológiai hatását a β-adrenerg antagonisták és a diuretikumok egyaránt fokozzák. A csökkent szisztémás vaszkuláris rezisztencia és az ebből eredő átlagos artériás nyomáscsökkenés a szimpatikus idegrendszeri aktivitás kompenzációs fokozódását ösztönzi. A vérnyomás normalizálódását a beállított értékre ezután a szív kontraktilitásának növekedése, a szívfrekvencia emelkedése és a renin-angiotenzin-aldoszteron (RAA) útvonal stimulálása közvetíti. A β-adrenerg antagonisták megakadályozzák ezt a szimpatikus kiáramlást, és ezáltal fokozzák az értágító és vérnyomáscsökkentő választ. A diuretikumok blokkolják a RAA-útvonalból származó kompenzációs nátrium-visszatartást is, és ezáltal csökkentik az artériás középnyomás emelkedését, amely a plazma térfogattágulásából eredne.186 A koffein ezzel szemben növeli a reninszekréciót.187 A koffein mérsékelheti a vazodilatátorokra adott hipotenzív választ. A nátrium-nitroprusszid és a szildenafil kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatást fejthet ki. Tanulmányok kimutatták, hogy a szildenafil hatékony a pulmonális hipertónia és a krónikus tüdőbetegség kezelésében a gyermek- és újszülött intenzív ellátásban.138,188 E gyógyszer fokozott alkalmazása, különösen szívbetegeknél, szükségessé tette a lehetséges kölcsönhatások fokozott felügyeletét. A nátrium-nitroprusszid molekulák és az eritrociták vagy az érfal közötti érintkezés nitrogén-oxid keletkezését eredményezi. A nitrogén-oxid ezt követően a szolubilis guanozin-monofoszfát (cGMP) második hírvivő rendszerét stimulálja az érrendszeri simaizomzatban az oldható guanil-cikláz aktiválásával. A cGMP intracelluláris koncentrációjának növekedését eredményező molekuláris folyamat vazodilatációhoz és az ebből eredő fiziológiai hatáshoz, a vérnyomás csökkenéséhez vezet. A szildenafil a cGMP-re adott választ az 5-ös típusú foszfodiészteráz, a cGMP lebontását katalizáló enzim szelektív gátlásán keresztül fokozza. Ezért a szildenafil hasonlóan reagálhat más gyógyszerekkel (nitroglicerin, hidralazin), amelyek elősegítik a nitrogén-oxid faj keletkezését. Az előzetes állatkísérletek azonban arra utalnak, hogy a szildenafil és a nitroglicerin egyidejű adása nem eredményezi a nitroglicerin dóziscsökkentő hatását. A szildenafilt a citokróm P450 3A4 enzimek metobolizálják, ami jelentős kölcsönhatási potenciált okoz a CYP3A4 gátlókkal. A szildenafil koncentrációját 182%-kal növelték, ha eritromicinnel kombinálták.189 Ajánlott a betegek szoros megfigyelése a szildenafil fokozott vérnyomáscsökkentő hatása miatt, ha a CYP3A4-gátlók, például makrolidok, cimetidin vagy azol gombaellenes szerek egyidejű alkalmazása nem kerülhető el. Bár a hatásmechanizmus nem világos, az indometacin és a hidralazin egyidejű adása csökkentheti a hidralazin vérnyomáscsökkentő hatását.190
Az antiaritmiás gyógyszerek, az amiodaron, a diszopiramid és a kinidin a P450 enzimrendszer CYP3A4 izoformájának szubsztrátjai. Ezen antiaritmiás szerek plazmaszintje megemelkedhet és mellékhatásokat okozhat, ha olyan CYP3A4-gátlókkal kombinálják, mint a makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin, azitromicin), az azol gombaellenes szerek (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) és egyéb különféle gátlók, mint a ciklosporin, a kalciumcsatorna-blokkolók (diltiazem és verapamil) és a grapefruitlé. Ezzel szemben a plazmaszintek csökkennek, ha a terápiát olyan gyógyszerekkel kombinálják, amelyek ismert enziminduktorok, beleértve a fenobarbitált, karbamazepint, fenitoint, oxkarbazepint, primidont és rifampint. A flekainid, a mexiletin és a propafenon antiaritmiás gyógyszerek a CYP2D6 szubsztrátjai. A CYP2D6 enzimgátlóival, beleértve az amiodaron, cimetidin, difenhidramin, fluoxetin, paroxetin, haloperidol, propafenon és kinidin együttes kezelése toxicitást eredményezhet.79,80
A digoxin, mint a Pgp szubsztrátja, csökkent vese- és nem veseeredeti clearance-t mutat, ha a gyógyszeres kezeléshez Pgp-gátlót adnak. A digoxin plazmaszintje megduplázódhat vagy megnégyszereződhet, ami a digoxin-toxicitás szoros nyomon követését igényli. A Pgp-gátlók közé tartozik az amiodaron, a klaritromicin, a ciklosporin, a diltiazem, az eritromicin, a ketokonazol, az itrakonazol, a propafenon, a kinidin és a verapamil.79,80
A pitvari-ventrikuláris (AV) csomó vezetését moduláló gyógyszerekkel való farmakodinamikai kölcsönhatások klinikailag jelentős mellékhatásokat okozhatnak, amelyek közé szívblokk, bradikardia és egyéb aritmiák tartoznak. Az antiaritmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal és β-adrenerg antagonistákkal végzett egyidejű terápiákat szorosan figyelemmel kell kísérni, vagy akár újra kell értékelni.191 A súlyos elektrolit-egyensúlyhiányban szenvedő betegek érzékenyek lehetnek a digoxin toxicitására. A hipokalémia, hipomagnezémia és hiperkalcémia mind olyan állapotok, amelyek gyógyszer okoztaak lehetnek. Ezért a gyógyszerek az elektrolit-homeosztázis megváltoztatásán keresztül közvetett módon kölcsönhatásba léphetnek a digoxinnal. A hurokdiuretikumok, tiaziddiuretikumok, amfotericin B, kortikoszteroidok, hashajtók és nátrium-polisztirol-szulfonát hozzájárulhatnak a digoxin-toxicitáshoz.70
A kalciumcsatorna-antagonisták számos gyakori farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatásban érintettek a CYP3A szubsztrátokat illetően. Ezenkívül a CYP3A gátlói jelentős kölcsönhatásokat okozhatnak a kalciumcsatorna-antagonistákkal. Ezek a kölcsönhatások alacsonyabb diasztolés vérnyomáshoz, magasabb szívfrekvenciához és egyéb értágítással kapcsolatos mellékhatásokhoz vezethetnek.192-196 A CYP3A4 induktorai szerepet játszanak a kalciumantagonisták csökkent hatékonyságában.191 A droperidol befolyásolja a szív repolarizációját, meghosszabbítja a QT/QTc intervallumot, és kalciumcsatorna-antagonistákkal egyidejűleg alkalmazva növeli a QT/QTc meghosszabbodás, a torsades de pointes és a szívmegállás kockázatát.197 A fentanil és a nikardipin egyidejű adása súlyos hipotenziót eredményezhet.198 A kalciumcsatorna-antagonisták adásakor tisztában kell lenni a lehetséges gyógyszer-kölcsönhatásokkal.
β-Adrenerg antagonistákhoz számos farmakodinamikai és farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatás társul. β-adrenerg antagonista és verapamil vagy diltiazem egyidejű alkalmazása additív negatív inotróp hatást eredményezhet, és fokozhatja a vezetési rendellenességeket.199,200 A β-adrenerg antagonistával egyidejűleg alkalmazott klonidin hirtelen megvonása eltúlozhatja a klonidin megvonásával járó rebound hipertónia tüneteit.201-203 A kölcsönhatás valószínű mechanizmusa a nem opponált α-adrenerg agonizmus. Az amiodaron alkalmazása β-adrenerg antagonistákkal együtt bradycardiát, szinuszleállást és AV-blokkot potencíroz.198 Fentanyl-anesztézia β-adrenerg antagonistákkal és kalciumcsatorna-antagonistákkal kombinálva hipotenziót okoz.198a
Az angiotenzinkonvertáló enzim gátlóit számos gyógyszer-kölcsönhatásba bevonták. Az elektrolit-zavarok a szövődmények egyik fő forrása ezeknek a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásoknak. A káliumkímélő diuretikumok (spironolakton) ACEI-kkel kombinálva a szérum káliumszintjének emelkedését okozzák.204 A dekompenzált szívelégtelenség kezelésére gyakran alkalmazott neziritid elnyomhatja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert; ezért fontos a betegek súlyos hipotenzióra való figyelése, ha ezt a gyógyszert egyidejűleg adják ACEI-kkel.205
A loop diuretikumok hypokalaemiát és hypomagnesemiát idéznek elő, és a droperidollal egyidejűleg adva QT-meghosszabbodást idézhetnek elő.197 Ezenkívül a furosemid ugyanezen mechanizmuson keresztül digitalis-toxicitást okozhat, ha digitalis terápiával egyidejűleg adják.141,207 A furosemid és aminoglikozidok egyidejű alkalmazása esetén fokozott a nefrotoxicitás és az ototoxicitás kockázata.208