Viridans Group Streptococcusok (VGS) Gram-pozitív opportunista kórokozók, amelyek a normál gasztrointesztinális és oropharyngeális flóra részét képezik. Klinikai szempontból a VGS-ek az immunszupprimált és neutropeniás betegek fertőző endokarditiszének és bakteriémiájának kórokozói. A multidrog-rezisztencia (MDR) egyre növekszik a VGS-en belül, mivel számos izolátum már rezisztens az ampicillinnel, a fluorokinolonokkal és a makrolidokkal szemben. A legtöbb kórokozóhoz hasonlóan a VGS-fertőzések leküzdéséhez is új kezelési módszerekre van szükség. A daptomicin (DAP) egy lipopeptid antibiotikum, amely Gram-pozitív baktériumokkal szemben baktericid hatású. A DAP hatásosnak bizonyult az MDR fertőzések, köztük a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és a vankomicinrezisztens enterococcusok (VRE) ellen. Korábban Akins és munkatársai DAP-rezisztens VGS-törzseket kaptak egy éjszakai DAP-expozíciót követően egy szimulált endokardiális vegetációs modellben. Két Streptococcus oralis törzs (1647 és 1648) és egy Streptococcus mitis törzs (1643) felhasználásával kimutattuk, hogy standard laboratóriumi körülmények között, egyszeri 4 μg/ml DAP-expozícióval egy éjszaka alatt 256 μg/ml DAP-rezisztencia érhető el. Teljes genomszekvenálással mindhárom VGS-törzs esetében azonosítottunk funkcióvesztéses mutációkat a cdsA génben. Ezek a mutációk reverzálódtak, amikor a rezisztens törzseket sorozatosan passziváltuk, amíg érzékenységet nem észleltünk. cdsA nélkülözhetetlen a jobban vizsgált streptococcusokban, mint például a S. pneumoniae és a S. pyogenes. A CdsA felelős a foszfatidsav (PA) citidin-difoszfát-diacilglicerinné (CDP-DAG) történő átalakításának katalizálásáért, amely a bakteriális membránokban található főbb foszfolipidek, köztük a foszfatidil-glicerin (PG) és a kardiolipin (CL) bioszintézisének kulcsfontosságú intermedierje. Folyadékkromatográfia/tömegspektrometria (LC/MS) segítségével megerősítettük a CdsA funkcióvesztéses mutációit minden egyes DAP-rezisztens törzsben, amit a PG és a CL hiánya, valamint a PA felhalmozódása bizonyít ezekben a törzsekben. Ezenkívül egy új glikolipidet azonosítottunk a S. mitis törzsünkben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a DAP-rezisztencia az MRSA-hoz és a VRE-hez képest egy új adaptív útvonalon keresztül megy végbe a S. mitis-ben és a S. oralis-ban; hogy a cdsA nem esszenciális ezekben a VGS-ekben, és hogy a DAP-hoz való alkalmazkodás megváltozott membránlipid-összetételt eredményez ezekben a szervezetekben.
Támogatás vagy finanszírozási információ
Start-up funds from UT-Dallas to KP and GM069338 and EY023666 from NIH to ZG.