“A tudomány tragédiája, hogy egy szép hipotézist csúnya tényekkel ölnek meg.”
– Thomas Huxley
A 2016-os európai irányelvek szerint a ritmuskontroll stratégiája – a módszertől függetlenül – kizárólag a tünetek ellenőrzésére és az életminőség, az autonómia és a szociális funkciók javítására irányul.1 Kivételt képez természetesen a hemodinamikailag veszélyeztetett beteg esetében az akut ritmus helyreállításának létfontosságú indikációja.
Az irányelvek kijelentése zavarba ejtő reakciókat válthat ki. Először is, annak ellenére, hogy a tudományos bizonyítékok nem mutatnak különbséget az eredményekben a frekvencia- és ritmusstratégiák között, sok gyakorló orvos úgy véli, hogy a szinuszritmus (SR) fenntartása javítja az AF-betegek kimenetelét. Másodszor, az a téves benyomás alakulhat ki, hogy az SR és az AF egyenértékű a szívműködés és a kimenetel szempontjából. Az Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) vizsgálat részelemzése egyértelműen kimutatta, hogy az SR megőrzése jobb túléléssel jár együtt (a kockázatcsökkenés körülbelül 46%).2 Az SR megőrzésére alkalmazott antiaritmiás gyógyszerek (AAD) azonban közel azonos mértékű mortalitásnövekedést idéznek elő, így nem az SR megőrzése a kérdéses, hanem az e cél elérésére rendelkezésre álló eszközök.
A közelmúltban végzett Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) vizsgálat hangsúlyozta az SR fontosságát az LVF optimalizálásában bizonytalan etiológiájú szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél3. Ebben a vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 6 hónap után jelentősen javult azoknál a betegeknél, akiknél katéteres ablációt végeztek az AF miatt, szemben a sebességszabályozó terápiával kezelt betegekkel (átlagos különbség az ejekciós frakcióban 14%; 95% CI ). Ez a fontos vizsgálat azonban kimutatta, hogy a javulás főként azoknál a betegeknél következett be, akiknél minimális kamrai fibrotikus myocardialis remodelling volt tapasztalható, amint azt az MRI-vizsgálat során a késői gadolínium-erősödés mutatta. A vizsgálat kiemeli a szubsztrát morfológiai módosulásának fontosságát oly módon, hogy az SR fenntartásának előnyét a tüneti kontrollon túlra is ki kell terjeszteni.
Az SR farmakológiai helyreállításának és fenntartásának fontos korlátai vannak AF-ben szenvedő betegeknél. Az AAD hatékonysága az AF átalakítására és az SR fenntartására alacsony. Az AAD valódi hatékonyságát az AF konvertálásában tovább torzítja az a tény, hogy az AF epizódok több mint fele 24 órán belül spontán konvertálódik.4,5 Az AAD hatékonysága az SR fenntartásában szintén szerény – a gyógyszer típusától függően 19% és 60% között mozog -, és a klinikailag hatékony AAD terápia inkább az AF teher (az AF epizódok száma és tünetei) csökkentésében, mint az aritmia megszüntetésében tükröződik.6 Ezenkívül az AAD-okkal kapcsolatban fontos biztonsági kérdések merülnek fel, beleértve a proaritmiák és a gyógyszermegvonás magas arányát; a dronedaronnal vagy flekainiddel összehasonlítva a szotalol okozza a legnagyobb halálozási arányt.6-8
Mindamellett hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszerek biztonságosságának értelmezése a vizsgálati tervtől függ. Jó példa erre az A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) és a Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), mindkettő dronedaronnal végzett vizsgálat AF betegeknél9.-11 Az ATHENA nagy kockázatú, paroxizmális vagy perzisztens AF-ben szenvedő betegeket vont be, és a kardiovaszkuláris kórházi felvételek és a halálozás csökkenését mutatta ki, míg a PALLAS beteg, tartós AF-ben szenvedő betegeket vont be, és a szívelégtelenség (HF), a stroke és a halálozás arányának növekedését mutatta ki.
Az AAD egyidejűleg fennálló strukturális betegségekben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban jelentős biztonsági aggályok merülnek fel, ami jelentősen korlátozza a rendelkezésre álló megfelelő farmakológiai megoldásokat, azaz vagy dronedaron, szotalol vagy amiodaron a jelentős bal kamrai hipertrófiában és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, vagy csak amiodaron a HF betegeknél. Ez egybecseng az optimális gyógyszeres terápiás megoldások korlátozott ismeretével; a kardiológusok több mint egyharmada elismeri, hogy nem rendelkezik elegendő ismerettel a ritmuskontroll indikációjának megítéléséhez.12 A fent említett korlátok az AAD-ok irányelveknek nem megfelelő gyakorlati alkalmazásában, az amiodaron túlzott használatában a jól ismert extracardialis mellékhatások ellenére, valamint a gyógyszer elhagyásának váratlanul magas arányában nyilvánulnak meg.13,14
A szicíliai gambit kutatói az 1990-es évek elején komplex koncepciót alkottak a hatékony és biztonságos AAD-használat elektrofiziológiai és klinikai követelményeinek megértésére. Sajnos ezt “klinikailag nehézkesnek tartották és… soha nem fogadták el teljesen”.15,16 Nyilvánvalóvá vált, hogy a klasszikus AAD-alapú terápia empirikus és gyógyszer/elektrofiziológiai hatásközpontú, nem pedig aritmia- és betegközpontú.17 Emellett a klasszikus AAD-ok az aritmiára gyakorolt pozitív és negatív hatásokat kombinálják; például a III. osztályú Singh-Vaughan-Williams AAD-ok antifibrilláló hatásúak az akciós potenciál időtartamának rövidülésével szemben, de ezt tompítja a kiváltott aktivitás esélyének növekedése. A klasszikus AAD-ok egyike sem foglalkozik kifejezetten az AF sérülékeny paraméterével, ahogyan azt a Sicilian Gambit vizsgálói definiálták. A rendelkezésre álló AAD és az AF farmakológiai ritmuskontrolljával kapcsolatos elvárások közötti szakadékot azonban részben beárnyékolta az intervenciós elektrofiziológia iránti növekvő érdeklődés és annak óriási fejlődése.
AF abláció:
A katéteres ablációs technikák az elmúlt évtizedben diverzifikálódtak és finomodtak. A klasszikus rádiófrekvenciás energiaforrás és az újabb krioablációs forrás hasonló sikerességi arányt mutatott.18 Összességében az AF-abláció az első évben több mint 60%-os AF-recidensmentességgel jár (AAD nélkül).19 Ez az előny azonban a hosszabb követés során jelentősen tompul, 5 év alatt eléri a 40%-ot.20,21
Az AF-abláció fölényének legfontosabb szempontja az AAD-terápiához képest a tüneti kontroll, az életminőség és a funkcionális képesség javulása. Nincsenek meggyőző adatok az AF-ablációnak a kemény végpontokra, például a halálozásra vagy a súlyos nemkívánatos kardiális hatásokra gyakorolt általános hatásáról. Az AF-ablációs vizsgálatok eredményei és sikerességi arányai heterogének, mivel az egyes AF-populációk között jelentős különbségek vannak. Az AF tartós és állandó formái kevésbé érzékenyek a következetes hatásokra, mivel a szív jelentős átalakulása miatt. A perzisztens AF-ben az egyszeri eljárás sikere mindössze 43%; azonban az ismételt eljárások és az új, kifinomult technikák – komplex frakcionált elektrogramok, lineáris abláció a bal pitvarban, rotoros térképezés és abláció vagy szubsztrátmódosítás – javíthatják az eredményt.22,23
A biztonsági kérdések az eljárás bonyolultságához, a betegek társuló társbetegségeihez és az ablációs központok tapasztalatához kapcsolódnak.24 Bár a szövődmények aránya időlegesen csökken, a nemkívánatos események száma még a tapasztalt, nagy volumenű központokban is magas marad, és az idős és HF betegek jobban ki vannak téve ennek.25 Egy nemrégiben végzett metaanalízis/metaregressziós vizsgálat kimutatta, hogy az AF abláció az AF kiújulások tekintetében jobb, mint az AAD terápia, de a nemkívánatos hatások tekintetében nem jobb.26 Sőt, a szerzők 2011 óta a hatékonyság visszaszorulását állapították meg.
Az AF-ablációval kapcsolatos irányelvek álláspontját újragondolták, és a ritmuskontroll-terápia első alternatívájává emelték a tüneti AF minden formája esetén (2a fokozat a paroxizmális és a perzisztáló AF esetében és 2b a tartósan fennálló AF esetében).27 Az AF-abláció első vonalbeli terápiaként elfoglalt helye az AAD-terápiával szemben azonban még mindig vita tárgyát képezi, és a témába betekintést nyújt majd az Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Az AF-abláció sikerességi aránya jelentősen nő az AAD egyidejű alkalmazásával, de a reziduális kiújulás kockázata idővel magas marad.19 Rövid távú AAD-terápiát is alkalmaznak a katéteres ablációt követő korai AF-recidívumok elkerülésére; ennek előnye azonban még vitatható.30-33 Az AAD-kezelés hosszú távú alkalmazása az ablációt követően továbbra is fontos eszköz a korábban hatástalan AAD-t alkalmazó betegek SR megőrzésében.34 Több ok is arra utal, hogy a HF-betegek az AF-abláció különleges célpontjai. A HF-betegek több mint 30%-ának van AF-ja. A béta-blokkolókkal végzett hagyományos gyógyszeres terápia nem járt a mortalitás jelentős csökkenésével azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg AF és szisztolés HF is fennállt.35 Az adatok azt mutatták, hogy az AF-abláció csökkentette a kardiológiai kórházi kezelés és a visszatérő pitvari aritmia kockázatát a HF-ben szenvedő és a HF nélküli betegeknél; az összmortalitás csökkenését azonban csak a HF-ben szenvedőknél észlelték.36
Két kortárs tanulmány lelkesedést és reményt keltett, de szkepticizmust is. A Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) vizsgálatba 394 beteget vontak be – 3013 kiszűrt betegből -, akik csökkent ejekciós frakciójú (ejekciós frakció <35%) HF-ben szenvedtek, és tüneteket okozó paroxizmális vagy perzisztáló AF-ben szenvedtek.37 A betegeket randomizálták ablációra (179 felvett, 21 kizárt; a betegek a pulmonális vénák izolálásán, további léziós vonalakon és az eljárás megismétlésén estek át az üresjárat után, mindezek megengedettek) vagy hagyományos terápiára (184 felvett, 13 kizárt beteg; 70%-uk sebességszabályozó stratégiát kapott, az AAD-ról lemondtak, 30%-uk pedig ritmusszabályozó stratégiát, főként amiodaronra alapozva). Az ablációs csoportban 26 beteg és a hagyományos terápiás csoportban 18 beteg keresztezéséről számoltak be. Az átlagos követési idő 37,8 hónap volt, és az elsődleges végpont a teljes halálozás és a HF súlyosbodása miatti kórházi felvétel volt. Az eredmények jelentős csökkenést mutattak az elsődleges összetett végpontban (38%-os kockázatcsökkenés) és a másodlagos végpontban, a teljes halálozásban (47%-os relatív kockázatcsökkenés). Az AF-terhelés is jelentősen csökkent az ablációs csoportban. A mortalitásra vonatkozó előny csak 36 hónap elteltével mutatkozott meg, ami arra utal, hogy az ablációs vizsgálatokban kellően hosszú idő az előny megfigyeléséhez.
A lenyűgöző eredmények ellenére a vizsgálat nyilvánvaló korlátai és a kommentárok mérsékletre intenek az eredmények értelmezésekor.38 A vizsgálati csoportba többnyire fiatal, szinte kizárólag férfi, kevésbé súlyos betegségben szenvedő (New York Heart Association I. és II. osztályú) betegek tartoztak. Ezzel szemben a hagyományos terápiás csoportban a betegek tendenciaszerűen súlyosabb betegségben szenvedtek (több cukorbeteg, több ischaemiás, több digoxint szedő). Az eredményeket torzíthatja az a tény is, hogy az ablációs csoportban a betegek 13%-a veszítette el a nyomon követést, míg a hagyományos csoportban ez az arány csak 5% volt. A vizsgálatba bevont betegek kiválasztásával kapcsolatos kérdést vet fel az a tény is, hogy a kiszűrt betegek száma tízszerese volt a bevont betegek számának, és telephelyenként és évente egy beteget vontak be. Ha az alcsoportok elemzését vizsgáljuk, az előny nem érvényesül a nők, a >65 éves betegek, a <25%-os LVEF-fel rendelkezők vagy a korábbi kamrai tachycardia/VF-ben szenvedők esetében. Az ablációs csoportban a hiányzó vagy kizárt adatokkal vagy eseményekkel rendelkező betegek száma majdnem kétszerese volt a hagyományos csoporténak, ami szintén befolyásolja az eredmények értelmezését. Nincsenek részletes adatok arról, hogy a két csoportban hogyan kezelték a HF-et a modern irányelvek szerint, vagy hogyan definiálták a tüneti AF-et, hogy kizárják a HF okozta tüneteket. Végül, a vizsgálat során az események száma 32%-kal kevesebb volt, mint amit a teljesítményszámítás előre meghatározott.
A régóta várt Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) vizsgálatban 2204 újonnan kezdődő vagy kezeletlen AF-ben szenvedő, fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező beteg vett részt, akiket véletlenszerűen vagy katéteres ablációra vagy gyógyszeres kezelésre osztottak be.39 A vizsgálat elsődleges összetett végpontja a teljes halálozás, a stroke, a súlyos vérzés és a szívmegállás volt. Eredetileg az elsődleges végpont a teljes halálozás volt, de a vártnál alacsonyabb eseményszám és befogadási arány miatt ezt megváltoztatták, és a mintanagyságot 2200 betegre csökkentették. Az elfogadott alternatív tervezést Milton Packer úgy jellemezte, mint “az önbecsapás félelmetes erejét”.40
A változtatás ellenére a vizsgálat nem tudott semmilyen előnyt kimutatni az elsődleges végpont vagy az összhalálozás tekintetében a kezelési szándék elemzésében. A kardiovaszkuláris halálozás és a kórházi felvételek kombinált végpontja szignifikánsan csökkent. Ez azonban jobban magyarázható az AF miatti újbóli felvételek csökkenésével.41 A vizsgálatban viszonylag fiatal betegek vettek részt, akiknek csak 25%-ánál volt korábban diagnosztizált HF. A vérzés az összetett végpont több mint 40%-ához járult hozzá – valószínűleg mindkét csoportban ugyanolyan mértékben -, és az összhalálozás alacsony volt.42 Ha ez egy új gyógyszerrel kapcsolatos vizsgálat lett volna, a kezelést követő elemzéseket valószínűleg elutasították volna az összes torzítási forrás miatt.41 A jelentős korlátok ellenére mindkét vizsgálat fontos a klinikai gyakorlat szempontjából; nem változtatják meg a tényleges irányelveket, hanem megerősítik azokat. Megerősítik az abláció biztonságosságát és hatékonyságát, és indokolják ennek az eljárásnak az alkalmazását a HF korai szakaszában és azoknál a betegeknél, akiknél legalább egy AAD sikertelen volt.
Az AF komplexitása: a ritmuskontroll jelenlegi kudarcának és jövőbeli sikerének titkai
A ritmuskontroll stratégiájának meglévő korlátai AF-ben – a módszertantól függetlenül – az aritmia komplexitásából adódnak. Az AF egy multifaktoriális aritmiás szindróma, közös elektromos fenotípussal. Marker – a betegség és/vagy annak súlyosságának tanúja – és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázati tényezője, amelynek ok-okozati következményei vannak. Mint ilyen, a kockázati tényezőnek tekintett AF kezelésének részeként a ritmuskontroll a CVD vagy annak progressziójának megelőzését jelenti (1. ábra).43
Az AF kialakulásának és fennmaradásának kulcselemét a szubsztrát remodelling képviseli a hagyományos kockázati tényezők és a genetikai fogékonyság hatására (a kétütemű hipotézis).44 A remodelling folyamat magában foglalja az elektromos szubsztrátot (ioncsatornák), a funkcionális szubsztrátot, a morfológiai szubsztrátot (fibrózis) és az intracelluláris kalciumkezelést (felelős a kiváltott és az ektopikus aktivitásért). A szubsztrát remodelling és a kiváltott aktivitás – amelyek nélkülözhetetlenek az AF beindulásához és fennmaradásához – a hatékony ritmuskontroll sérülékeny célpontjai. Az “AF nemzi az AF-et” kifejezés az AF által kiváltott fibrotikus remodellingre utal. Az átalakulási folyamat azonban összetettebb, és – mint korábban bemutattuk – magában foglalja a genetikai tényezők, az életkor és a kapcsolódó betegségek vagy kockázati tényezők hozzájárulását. Az SR fenntartására irányuló stratégiák sikere nagymértékben függ az időben történő beavatkozástól és a szubsztrátmódosítás mértékétől (2. ábra).45 A RACE 3 (Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure) tanulmány kimutatta, hogy az alapbetegségek célzott terápiája javítja az SR fenntartását a perzisztens AF-ben szenvedő betegeknél.46
Open in new tab
Open ppt
Open in new tab
Open ppt
Open in new tab
Open ppt
A fibrotikus remodellingnek az AF-től független mechanizmusai lehetnek és megelőzhetik azt.47,48 A “pitvari kardiomiopátia” gyűjtőfogalom azért jött létre, hogy meghatározza a pitvari remodellingben részt vevő folyamatok teljes spektrumát, beleértve az elektromos, funkcionális, morfológiai és prokoaguláns diszfunkciót, amelyhez AF társul (3. ábra).49,50
Open in new tab
Open ppt
Az intervenciós és a farmakológiai terápiában egyaránt figyelembe kell venni az AF mechanizmusainak megértésében elért eredményeket. Az AAD új célpontjait az AF-ben átalakuló specifikus pitvari áramlások jelenthetik, mint például az ultrarapid káliumáram (IKur), az acetilkolinfüggő káliumáram (IKAch), a kétpórusú doménes TASK családba tartozó káliumáramok (IK2P) vagy a kis konduktanciájú kalciumfüggő káliumáramok (SK).17 Nyilvánvaló, hogy a specifikus pitvari áramlatok célzott kezelése növeli az AAD biztonságát, csökkentve a kamrai proaritmiák kockázatát.
A modern AAD másik fontos célpontját a megváltozott intracelluláris kalciumkezelés komponensei (ryanodinreceptorok Ry2, Ca2+-kalmodulinfüggő fehérje kináz vagy kalstabin ) képviselik. Más lehetséges célpontok – nem kódoló mikroRNS-ek és váratlanul a gyulladásos lánc olyan komponensei, mint az NLRP3 inflammaszóma rendszer – a közelmúltban kimutatott hozzájárulása a pitvari remodellinghez. Sajnos társadalmi és gazdasági okok miatt továbbra is jelentősek a szakadékok aközött, amit tehetünk és amit tennünk kellene, különösen a farmakológiai terápia tekintetében.51 A jövőbeli AAD kilátásait az 1. táblázat foglalja össze.52
A klinikai gyakorlatban a farmakológiai AAD-terápiát és az ablációt gyakran leegyszerűsítve versenytársaknak tekintik. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az abláció és a farmakológiai terápia egymást kiegészítő eszközök – jelenleg mindkettő messze nem ideális -, és az AF új paradigmájával párhuzamosan kell fejlődniük. Ahogy Hamlet mondta: “Több dolog van égen és földön, Horatio, mint amiről a te filozófiád álmodik “53
.