Figyelmeztetések és óvintézkedések
Vázizomzat
A pravastatinnal és az ebbe az osztályba tartozó más gyógyszerekkel kapcsolatban ritka eseteket jelentettek rabdomiolízisről akut veseelégtelenséggel járó, myoglobinúriához másodlagosan kapcsolódóan. A kórtörténetben előforduló veseelégtelenség kockázati tényező lehet a rabdomiolízis kialakulásában. Az ilyen betegek szorosabb megfigyelést érdemelnek a vázizomhatások szempontjából.
Pravasztatinnal kezelt betegeknél komplikált myalgia kialakulásáról is beszámoltak . A pravastatin klinikai vizsgálatokban ritka (< 0,1%) volt a kreatin-foszfokináz (CPK) értékeknek a normális felső határérték (ULN) 10-szeresét meghaladó emelkedésével együtt járó izomfájdalomként vagy izomgyengeségként definiált myopathia. Myopathiára kell gondolni minden olyan betegnél, akinél diffúz myalgiát, izomérzékenységet vagy izomgyengeséget és/vagy a CPK kifejezett emelkedését észlelik. A hajlamosító tényezők közé tartozik az előrehaladott életkor (> 65 év), a kontrollálatlan pajzsmirigy alulműködés és a veseelégtelenség. A betegeket fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék a megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, érzékenységet vagy gyengeséget, különösen, ha rossz közérzet vagy láz kíséri. A pravastatin-terápiát abba kell hagyni, ha jelentősen emelkedett CPK-szintek fordulnak elő, vagy ha myopathiát diagnosztizálnak vagy gyanítanak. A pravastatin-terápiát átmenetileg vissza kell tartani minden olyan betegnél is, akinél olyan akut vagy súlyos állapot áll fenn, amely hajlamosít a rabdomiolízishez másodlagos veseelégtelenség kialakulására, pl., szepszis; hipotenzió; súlyos műtét; trauma; súlyos anyagcsere-, endokrin- vagy elektrolit-rendellenességek; vagy kontrollálatlan epilepszia.
A sztatinokkal történő kezelés során a myopátia kockázata megnő, ha egyidejűleg erythromycinnel, ciklosporinnal, niacinnal vagy fibrátokkal kezelik. Azonban sem myopathiát, sem a CPK-szint jelentős emelkedését nem figyelték meg 3 jelentésben, amelyek összesen 100 transzplantáció utáni beteget (24 vese- és 76 szívbeteg) érintettek, akiket legfeljebb 2 évig egyidejűleg 10-40 mg pravastatinnal és ciklosporinnal kezeltek. E betegek közül néhányan más immunszuppresszív terápiát is kaptak egyidejűleg. Továbbá a pravastatinnal és niacinnal egyidejűleg kezelt, kis számú beteget érintő klinikai vizsgálatokban nem számoltak be myopathiáról. A pravastatin (40 mg/nap) és gemfibrozil (1200 mg/nap) kombinációjával végzett vizsgálatban szintén nem számoltak be myopathiáról, bár a kombinációt kapó 75 betegből 4 betegnél a CPK értéke jelentősen megemelkedett, szemben a placebót kapó 73 betegből 1 beteggel. A kombinált kezelésben részesülő csoportban a placebót, gemfibrozilt vagy pravastatin-monoterápiát kapó csoportokhoz képest tendencia volt a CPK-emelkedések gyakoribb előfordulása és a betegek izom- és csontrendszeri tünetek miatti visszalépése. A fibrátok önmagukban történő alkalmazása esetenként myopathiával járhat. A pravastatin-nátrium és a fibrátok együttes alkalmazásából eredő további lipidszint-változások előnyeit gondosan mérlegelni kell a kombináció lehetséges kockázataival szemben.
A kolhicinnel együtt adott pravastatinnal együtt alkalmazott pravastatinnal kapcsolatban beszámoltak myopathia eseteiről, beleértve a rabdomiolízist is, ezért a pravastatin kolhicinnel együtt történő felírásakor óvatosságra van szükség.
Máj
A sztatinok, mint néhány más lipidcsökkentő kezelés, a májfunkció biokémiai rendellenességeivel hozhatók összefüggésbe. 3 hosszú távú (4,8-5,9 év), placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban (WOS, LIPID, CARE) 19 592 alany (19 768 randomizált) kapott pravastatint vagy placebót . A szérum transzamináz értékek (ALT, AST) elemzése során a pravastatinnal és placebóval kezelt csoportok között összehasonlították a jelentős eltérések előfordulását; a jelentős eltérést úgy definiálták, hogy a kezelés utáni vizsgálati érték a normális felső határérték 3-szorosát meghaladó érték volt a kezelést megelőzően a normális felső határértéknél kisebb vagy azzal egyenlő értékekkel rendelkező alanyok esetében, vagy a kezelést megelőző érték 4-szerese a kezelést megelőzően a normális felső határértéknél nagyobb, de a normális felső határérték 1,5-szeresénél kisebb értékekkel rendelkező alanyok esetében. Jelentős ALT- vagy AST-eltérések hasonlóan alacsony gyakorisággal (≤ 1,2%) fordultak elő mindkét kezelési csoportban. Összességében a klinikai vizsgálatok tapasztalatai azt mutatták, hogy a pravastatin-terápia során megfigyelt májfunkciós teszt-eltérések általában tünetmentesek voltak, nem társultak cholestasishoz, és nem tűntek összefüggőnek a kezelés időtartamával. Egy 320 beteggel végzett placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban az elsősorban hepatitis C vagy nem alkoholos zsírmájbetegség következtében kialakult krónikus (> 6 hónap) stabil májbetegségben szenvedő alanyokat 80 mg pravastatinnal vagy placebóval kezelték legfeljebb 9 hónapon keresztül. Az elsődleges biztonságossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknél legalább egy ALT-érték ≥ 2-szerese volt a normál érték felső határának azok esetében, akiknek ALT-értéke a kiinduláskor normális volt (≤ a normál érték felső határa), vagy akiknél a kiinduláskor emelkedett ALT-érték (> a normál érték felső határa) kétszerese volt. A 36. hétre a pravastatinnal kezelt 160 alanyból 12 (7,5%) elérte az előre meghatározott biztonsági ALT végpontot, szemben a placebót kapó 160 alanyból 20-al (12,5%). A máj biztonságosságára vonatkozó következtetések korlátozottak, mivel a vizsgálat nem volt elég nagy ahhoz, hogy a csoportok közötti hasonlóságot (95%-os megbízhatósággal) megállapítsák az ALT emelkedés arányában.
A kezelés megkezdése előtt és klinikai indikáció esetén ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni.
Az aktív májbetegség vagy a megmagyarázhatatlan tartós transzamináz emelkedés a pravastatin alkalmazásának ellenjavallata . Óvatosan kell eljárni, ha a pravastatint olyan betegeknek adják, akiknek a közelmúltban (< 6 hónap) májbetegségük volt, akiknek májbetegségre utaló tünetei vannak (pl. megmagyarázhatatlan aminotranszferáz-emelkedés, sárgaság), vagy akik nagy mennyiségben fogyasztanak alkoholt.
A forgalomba hozatalt követően ritka jelentések érkeztek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenségről sztatinokat, köztük pravastatint szedő betegeknél. Ha a pravastatinnátriummal történő kezelés során klinikai tünetekkel és/vagy hyperbilirubinémiával vagy sárgasággal járó súlyos májkárosodás lép fel, azonnal meg kell szakítani a terápiát. Ha nem találnak alternatív etiológiát, ne kezdjék újra a pravastatin-nátrium kezelést.
Endokrin funkció
A sztatinok beavatkoznak a koleszterinszintézisbe és csökkentik a keringő koleszterinszintet, és mint ilyenek, elméletileg tompíthatják a mellékvese vagy a gonádok szteroidhormon-termelését. A pravastatinnal férfiaknál és menopauza utáni nőknél végzett klinikai vizsgálatok eredményei ellentmondásosak voltak a gyógyszer bazális szteroidhormonszintre gyakorolt lehetséges hatásait illetően. Egy 21 férfin végzett vizsgálatban a humán koriongonadotropinra adott átlagos tesztoszteron-válasz szignifikánsan csökkent (p < 0,004) a 40 mg pravastatinnal végzett 16 hetes kezelés után. A humán koriongonadotropin-stimulációt követően a plazma tesztoszteron ≥ 50%-os emelkedését mutató betegek százalékos aránya azonban nem változott szignifikánsan a terápia után ezeknél a betegeknél. A sztatinok spermatogenezisre és termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták megfelelő számú betegen. A pravastatinnak a hipofízis-gonád tengelyre gyakorolt hatása, ha van ilyen, a menopauza előtti nőknél nem ismert. Azokat a pravastatinnal kezelt betegeket, akiknél endokrin diszfunkció klinikai jelei mutatkoznak, megfelelően értékelni kell. Óvatosságot kell tanúsítani akkor is, ha a koleszterinszint csökkentésére használt sztatint vagy más hatóanyagot olyan betegeknek adnak, akik más gyógyszereket is kapnak (pl., ketokonazol, spironolakton, cimetidin), amelyek csökkenthetik a szteroid hormonok szintjét vagy aktivitását.
Egy placebo-kontrollált vizsgálatban, amelyben 214 HeFH-ban szenvedő gyermekbeteg vett részt, és amelyből 106-ot kezeltek pravastatinnal (20 mg-ot a 8-13 éves gyermekeknél és 40 mg-ot a 14-18 éves serdülőknél) 2 éven keresztül, nem volt kimutatható különbség egyik endokrin paraméterben (ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, ösztradiol vagy tesztoszteron ) sem a placebóhoz képest. Nem volt kimutatható különbség a magasság és a testsúly változásában, a heretérfogat változásában vagy a Tanner-pontszámban a placebóhoz képest.