Bevezetés
A depresszió súlyos egészségkárosító probléma, melynek előfordulása világszerte magas;1 azonban előfordulásának és kialakulásának mechanizmusa továbbra sem világos. A legújabb tanulmányok szerint a mikrobiális-bél-agy tengely többféleképpen is befolyásolhatja az emberek hangulatát és viselkedését. A vagusideggel kölcsönhatásba lépve, a központi idegrendszer működését közvetlenül megváltoztatva, a bélrendszer idegrendszerét befolyásolva, az agy plaszticitását megváltoztatva,2 az immunrendszert aktiválva, és még többféle módon,3,4 ezek a feltételes patogén baktériumok okozhatják a betegséget. Egyre több olyan bizonyítékot találtak, amelyek arra engednek következtetni, hogy a bélmikrobióta és a depresszió közötti kapcsolat jelentős.
Egerek depressziós modellje esetében a 16S rRNS szekvenálás és a folyadékkromatográfia-tömegspektrometriás metabolizmuson alapuló kutatási módszerek segítségével a bélmikrobióta változásai és a széklet metabolikus fenotípusa korrelált a depresszióval.5 Ezenkívül három tanulmány kimutatta, hogy a csíramentes egerek depresszióhoz hasonlóbb viselkedést mutattak, miután depressziós emberekből származó bélmikrobiótát ültettek át.6-8 Ezek az állatkísérletek arra utalnak, hogy a bélmikrobióta rendellenessége depressziót okozhat. Továbbá a depresszió kialakulásának kóros folyamatában nem hagyható figyelmen kívül a folyamatos, alacsony szintű immunrendszeri gyulladásos reakció növekvő bizonyítéka sem,5,9 mivel ennek az immunrendszeri gyulladásos reakciónak a forrása valószínűleg a bélmikrobióta rendellenességével függ össze. Először is, a bélmikrobiótában található Firmicutes baktériumok képesek a szénhidrátokat különböző rövidláncú zsírsavakká (SCFA-k) erjeszteni,10 és ezen SCFA-k hiánya csökkent bélgátfunkcióhoz vezethet.11 Ezután, amikor sok feltételes kórokozó és metabolitjaik a béltraktusban átjutnak a gáton, és stimulálják az immunválaszt, kialakul a “bélszivárgás”, ami befolyásolhatja a betegség előfordulását és kialakulását.12 Ezt támaszthatja alá Yu és munkatársai tanulmánya, amely kimutatta, hogy depressziós egerekben jelentősen csökkent a Firmicutes mennyisége.13 Egy másik tanulmány szintén szignifikáns korrelációt talált egerek stressz okozta viselkedésbeli változásai és a Firmicutes rendellenessége között a bélmikrobiótában.14 Gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél a Firmicutes-ban a Faecalibacterium prausnitzii mennyisége minimális, és a baktériumok arányának csökkenése a bélnyálkahártya védelmi funkciójának csökkenésével volt összefüggésben.15 Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a Firmicutes, mint a bél védőfaktora, további kutatást érdemel.
Megfigyelhető, hogy a Firmicutes és a Bacteroidetes még mindig két fő fókuszpont a bélmikrobiótával és a depresszióval kapcsolatos humán vizsgálatokban. Különböző szinteken bizonyos különbséget mutattak ki a bélmikrobiótában a betegek és az egészséges kontroll (HC) csoport között, de a Firmicutes-ra vonatkozó vizsgálatok eredményei ellentmondásosak. Jiang és munkatársai16 tanulmányában azt találták, hogy a Firmicutes szignifikánsan csökkent. Három másik vizsgálatban azonban nem volt nyilvánvaló különbség a Firmicutes törzs szintjén.6 Továbbá, néhány Firmicutes-hoz kapcsolódó baktérium alacsonyabb szinteken nagymértékben csökkent, míg mások bizonyos növekedést mutattak. Ezeknek az eredményeknek az ellentmondásossága a következő tényezőkre vezethető vissza: 1) A referencia HC csoport nem volt teljesen normális. 2) A felvett betegek egyéni egészségi állapota eltérő volt. 3) A betegek életkora eltérő volt ezekben a vizsgálatokban. 4) A kapcsolódó kezelések hatásai. 5) A depresszió tipikus tünetei és atipikus tünetei közötti különbségek az étrendben. Bár a különböző tanulmányok eredményei ellentmondásosak, a Firmicutes rendellenessége még mindig a depressziós betegek egyik jellemzőjének tekinthető.
A Firmicutes rendellenessége és a depresszió előfordulása és kialakulása közötti biztosabb összefüggés feltárása érdekében módosítottuk a befogadási kritériumokat, hogy jobban korlátozzuk a fent említett tényezők lehetséges interferenciáját a bélmikrobiótára, hogy elkerüljük a korábbi tanulmányokban megjelent ellentmondásokat. Célunk, hogy tisztázzuk a Firmicutes változásait a depressziós betegeknél és az ezzel kapcsolatos hatásokat.
Anyagok és módszerek
A résztvevők
A vizsgálatot a Pekingi Egyetem Hatodik Kórházának és a Pekingi Hagyományos és Nyugati Kínai Orvosi Kórháznak az etikai bizottsága hagyta jóvá. A klinikai információkat a Pekingi Hagyományos és Nyugati Kínai Orvostudományi Kórházban gyűjtötték. A részvétel előtt minden alany aláírta írásbeli beleegyezését. A klinikai tájékoztatás és a mintavétel az összes alany tájékozott beleegyezésének megszerzése után történt, és az egész eljárás megfelelt a Helsinki Nyilatkozat irányelveinek.
Az alanyokat a korábbi tanulmányok módosításával újratervezett felvételi kritériumokat követve toboroztuk.6,8,16-18 Néhány kiigazítást végeztünk a pekingi régió sajátos orvosi szabványainak megfelelően. 2018. március 30. és június 30. között 30 depressziós beteget toboroztunk, akik közül 27 megfelelt a vizsgálati kritériumoknak, és ők alkották a major depressziós zavar (MDD) csoportot; majd az MDD csoport életkorának és nemének megfelelően 27 egészséges alany került kiválasztásra HC csoportként. Mindkét csoport hosszú ideje Pekingben élő han kínai lakosok, akiknek nincsenek különleges étkezési szokásaik, és BMI-jük 18 és 30 kg/m2 között van. Az MDD csoport megfelelt az ICD-10 MDD diagnosztikai kritériumainak; az első epizódban voltak és szisztémás antidepresszív kezelés nélkül. Az organikus és a szerrel való visszaélés okozta depressziós epizódokat és az atipikus jellemzőkkel rendelkezőket kizárták. A HC csoportot két minősített kezelőorvos értékelte, hogy kizárjon minden egyéb mentális betegséget.
A korábbi kutatásokban alkalmazott megközelítéseket alaposan megvizsgálva,19 a kizárási kritériumokat is szigorúbban korlátoztuk. Áttekintettük az alanyok által megadott korábbi orvosi adatokat, és az alábbi alanyok közül egyiket sem vettük be ebbe a vizsgálatba: 1) bármilyen más krónikus betegségben szenvedtek, amely befolyásolhatja a bélmikrobióta stabilitását, például magas vérnyomás, cukorbetegség, metabolikus szindróma, immunhiány, autoimmun betegség, rák, IBD, hasmenés az elmúlt 3 hónapban; 2) az elmúlt 6 hónapban a bélmikrobiótát befolyásoló gyógyszereket használtak, beleértve az antibiotikumokat, glükokortikoidokat, citokineket, nagy dózisú probiotikumokat és biológiai szereket stb; 3) az elmúlt 6 hónapban gyomortükrözést, kolonoszkópiát vagy báriumos étkezést végeztek az emésztőrendszerben; 4) az elmúlt 5 évben nagyobb gyomor-bélrendszeri műtéten (cholecisztektómia, appendicektómia és bélrendszeri rezekció) átesett személyek; 5) súlyos fizikai vagy mentális betegség miatt mozgáskorlátozott személyek; 6) az elmúlt 6 hónapban jelentős étrendi változásokon átesett személyek; és 7) várandós nők.
Klinikai információgyűjtés
Kérdőívek segítségével gyűjtöttük össze az összes alany általános adatait. Az általános információk közé tartozik az életkor, a nem, a faj, a magasság, a testsúly, a kórtörténet, a gyógyszer-, a dohányzás- és az ivástörténet.
16S rRNS-amplifikáció és szekvenálás
A résztvevők székletmintáit saját maguk helyezték steril tartályokba, és a székletközpontban szakember gyűjtötte be. Mind az 54 friss székletmintát -80°C-on tároltuk a DNS extrakció előtt. A DNS-t 200 mg székletmintából a PowerSoil DNS Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) segítségével, a gyártó utasításai szerint eljárva extraháltuk. A 16S rRNS V3-V4 régióját a KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA) segítségével a 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTCTAAT-3′) és 805R (5′-ACTCCTACTACGGGAGGCAGCAGCAG-3′) univerzális primerpárokkal amplifikáltuk és figyeltük meg. A különböző mintákban a primerekhez egyedi 8 nt-os vonalkódokat adtunk. A PCR-t ciklikus körülmények között végeztük: 95°C 5 percig, 20 ciklus: 98°C 20 másodpercig, 58°C 30 másodpercig, 72°C 30 másodpercig és 72°C 5 percig. Az 50 μl-es PCR-reakciókhoz 10 pmol primert és 100 ng templátot adtunk, majd a PCR-t háromszorosan végeztük el, és a PCR-termékeket összevontuk. A QIAquick Gel Extraction Kitet (QIAGEN, Hilden, Németország) használtuk a megfelelő méretű DNS-szegmensek kiválasztásához. Minden kiválasztott DNS-szegmenst párosított végű szekvenálásban szekvenáltunk Illumina HiSeq2500 segítségével a Novogene Bioinformatikai Intézetben (Peking, Kína).
Statisztikai elemzések
Demográfiai elemzés
Az adatok elemzéséhez az SPSS 23.0 statisztikai csomagot használtuk Windowshoz. A demográfiai adatokat és a klinikai jellemzőket hasonlították össze a csoportok között. A folytonos változókat független mintás t-próbával végeztük. A szignifikanciaszintet 0,05-ben határoztuk meg (kétfarkú).
Szekvenálási adatok elemzése
A nyers leolvasásokat a seqtk (https://github.com/lh3/seqtk) segítségével demultiplexáltuk. A páros végű leolvasásokat FLASH segítségével egyesítettük, és a Trimmomatic segítségével minőségszűrést végeztünk: a >15 nt átfedéssel rendelkező párokat egyesítettük;20,21 az egyesített szekvenciákat levágtuk, amennyiben a 4 bázisos ablakban az átlagos minőségi pontszám <20 volt, és a kétértelmű bázisokat vagy <400 bp-t tartalmazó szekvenciákat eltávolítottuk. Az összes minősített szekvenciát összevontuk, és az operatív rendszertani egységeket (OTU) a QIIME 1.9.1 szkript pick_open_reference_otus.py segítségével választottuk ki,22 a kimérákat pedig a szekvenciák “arany” referenciaadatbázishoz való igazításával távolítottuk el az UCHIME segítségével. Az OTU-szekvenciákat a QIIME-ből származó assign_taxonomy.py szkript segítségével rendeltük taxonómiához. Az összes reprezentatív szekvenciát (OTU) a Greengenes adatbázishoz23 képeztük le az UCLUST algoritmus segítségével 97%-os azonossággal.24 A reprezentatív szekvenciákat a mafft25 segítségével igazítottuk egymáshoz, a filogenetikai fát pedig a FastTree segítségével generáltuk a QIIME segítségével26 . A szingletonokat és a csak egy mintában előforduló OTU-kat eltávolítottuk, és az OTU-táblát a QIIME segítségével ritkítottuk.
ACE, Chao1 és Shannon diverzitásértékeket a vegan segítségével számoltuk ki,27 a statisztikai teszteket pedig az R segítségével végeztük el.28 A Faith filogenetikai diverzitását a QIIME alpha_diversity.py és compare_alpha_diversity.py programmal elemeztük. A súlyozatlan és súlyozott Unifrac-távolságokat a QIIME-ből származó beta_diversity.py segítségével számoltuk ki, és a főkoordináták elemzését (PCoA) az R segítségével végeztük el. A Faith filogenetikai diverzitásának szignifikanciatesztjét Monte Carlo permutációs teszttel végeztük a QIIME-ben, és minden más szignifikanciatesztet Wilcoxon-teszttel végeztünk az R-ben.
A HC és MDD csoportok taxonómiai biomarkereit LEfSe (lineáris diszkriminancia analízis hatásméret) segítségével elemeztük, és a <0,01 P-értékkel és >2,0 LDA pontszámmal rendelkező taxonokat választottuk ki biomarkernek. A metagenom funkcionális profilját a PICRUSt segítségével jósoltuk meg,29 és a de novo OTU-kat a funkcionális profil előrejelzése előtt eltávolítottuk a PICRUSt kézikönyvének megfelelően. A megjósolt KO-kat (KEGG ortológia) és útvonalakat a STAMP segítségével elemeztük,30 és a P-érték <0.01 értéket használtunk a HC és MDD minták közötti differenciális KO-k és útvonalak kiválasztására.
Eredmények
A vizsgálati alanyok demográfiai adatai és klinikai jellemzői
Teljesen 54 vizsgálati alanyt toboroztunk, köztük 27 MDD-s beteget és 27 HC-t; mindkét csoportban a férfiak és nők aránya 7:20 volt. A betegcsoport átlagéletkora 48,7±12,8, a HC-ké 42,3±14,1 év volt. Mint a táblázat mutatja, a két csoport között nem volt szignifikáns különbség az életkor, a magasság, a testsúly és a BMI tekintetében (1. táblázat).
  |
1. táblázat Demográfiai és klinikai jellemzők |
OTU szedés
A minták nyers szekvenálási olvasatpárjai 11 015 és 1 035 838 között mozognak, és az olvasatok hossza 250 bp. A párvégű leolvasások egyesítése, a minőségi szűrés és az OTU-k klaszterezése után a minták rendelkezésre álló szekvenciái 3 505 és 662 238 között vannak. Az összes leolvasás felhasználási aránya 52,26%. Az OTU-k kiválasztása és taxonómiai hozzárendelése után az összes szekvenciából 2 888 OTU-t választottunk ki, és 183 ismert taxont azonosítottunk.
Az MDD-betegek alacsonyabb bélmikrobióta-diverzitása
Eredményeink azt mutatják, hogy a HC alfa-diverzitási indexei magasabbak, mint az MDD-betegeké (1. ábra). A Chao1 és az ACE diverzitásindexek felhasználhatók a minták fajgazdagságának értékelésére. Ez a két index mindkettő szignifikánsan magasabb a HC-ban, mint az MDD-ben (P<0,0008, Wilcox-teszt), ami azt jelzi, hogy az egészséges emberekben gazdagabb fajok vannak. A Shannon-index használható a minták fajegyenletességének és fajgazdagságának becslésére, amely szignifikánsan magasabb a HC mintákban, mint az MDD mintákban (P=0,003, Wilcox-teszt), ami azt jelzi, hogy az egészséges emberekben nagyobb a faji diverzitás. A Faith-féle filogenetikai diverzitási index használható a mintán belüli fajok filogenetikai diverzitásának becslésére, és ez az index szintén szignifikánsan magasabb a HC mintákban, mint az MDD mintákban (P=0,04, Monte Carlo permutációs teszt). Mindezek azt jelzik, hogy a bélmikrobióta diverzitása szignifikánsan csökken az MDD-seknél, mint a HC-seknél. A súlyozott Unifrac-távolságon alapuló PCoA-diagram is azt mutatja, hogy az MDD-ből és a HC-ből származó minták közösségi profilja nyilvánvalóan különbözik (2. ábra). A taxonómiai hozzárendelés után a HC és MDD mintákban egyaránt a Bacteroides és a Firmicutes relatív abundanciája a legmagasabb két phyla, amelyek együttesen 92%-os relatív abundanciát tesznek ki a HC mintákban és 90%-ot az MDD mintákban (3A ábra). A HC és MDD minták közötti másik jelentős különbség a Firmicutes törzs százalékos aránya (3B. ábra). A Firmicutes átlagos relatív abundanciája a HC mintákban 43,46%, míg az MDD mintákban csak 28,72% (P=0,00016, Wilcox-teszt).
 |
1. ábra HC és MDD minták alfa-diverzitása. |
 |
2. ábra HC és MDD béta-diverzitása. |
 |
3. ábra HC, egészséges kontroll; MDD, major depressziós zavar; OTU, operatív rendszertani egység; PCoA, főkoordináta-analízis. |
| |
Ábra 3 A HC és MDD törzsszintű taxonok. |
A HC-ben található taxonómiai biomarkerek mind a Firmicutes-ból származnak
Itt összesen 13 taxonómiai biomarkert találtunk P-értékkel <0.01 (Kruskal-Wallis teszt) és LDA pontszám (log 10) >2,0, és amelyek közül hét HC-ben és hat MDD-ben gazdagodott (4. ábra). A HC hat biomarkere mind a Firmicutes-ból származik, beleértve a Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae és Dorea. Az MDD-ben feldúsult hat biomarker Proteobacteria (Oxalobacter és Pseudomonas) és Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus és Gemella).1 Ez arra utal, hogy a Firmicutes a legfontosabb törzs, amely korrelál a depresszióval.
 |
4. ábra Taxonómiai biomarkerek HC és MDD esetén. |
Funkcióprofil-előrejelzés
Tizenegy olyan KEGG-útvonal van, amely MDD-ben gazdagodott (P<0.01, Welch’s t-test), köztük a lipopoliszacharid bioszintézis, ubikinon és egyéb terpenoid-kinon bioszintézis, glikozaminoglikán lebontás, glikoszfingolipid bioszintézis, toluol lebontás, sejtes antigének, fehérje emésztés és felszívódás, szteroid hormon bioszintézis, liponsav anyagcsere. A HC hat útvonalban gazdagodott, köztük a sporuláció, a bakteriális motilitás fehérjéi, a bakteriális kemotaxis, a nitrotoluol lebontása, a csírázás, a ketontestek szintézise és lebontása (5. ábra). Ezek a mikrobióták megváltoznak az MDD-s betegeknél, és a metabolitokra gyakorolt hatásokat a jövőbeni vizsgálatokban tovább lehetne vizsgálni.
 |
5. ábra Előrejelzett differenciális KEGG útvonalak HC és MDD esetén. |
Diszkusszió
A vastagbél- vagy székletmikrobióta mintegy 40-65%-át a firmatikusok teszik ki. A korábbi 16S rRNS szekvenálás eredményei szerint a domináns abundanciájú flóra három fő Clostridium klasztert (IV, IX és XIV) foglal magában, míg más klaszterek kisebb abundanciájúak.10 Vizsgálatunkban azt mutatja, hogy a Firmicutes össztartalma a depressziós betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az egészséges csoportban; ez összhangban van Jiang és munkatársai eredményeivel.16 A nemzetségek szintjén a szignifikánsan csökkent Firmicutes nemzetség főként három családba esett, amelyek a Ruminococcaceae és a Dorea Faecalibacterium, míg a Lachnospiraceae Coprococcus a legjelentősebb különbséggel rendelkezik (P<0,001). Ezek a nemzetségek a Clostridium IV. illetve XIVa. klaszterébe tartoznak, és különböző szénhidrát-szubsztrátokat képesek metabolizálni, hogy különböző SCFA-kat, például acetátot, butirátot és laktátot képezzenek.10 Ezeknek a fermentációval kapcsolatos baktériumoknak a csökkenése az SCFA-termelés csökkenéséhez vezet, ami viszont a bélgát diszfunkciójához vezet.11 Ez a természetes barrierfunkció meggyengül, többféle antigénnek kitéve, és a gyenge bélrendszer a gyulladások forrásává válik.
A korábbi tanulmányok hangsúlyozták, hogy a bélben termelődő SCFA-k fontos szerepet játszanak a krónikus gyulladásos betegségek javításában és a vastagbélhámsejtek elősegítésében. Arról számoltak be, hogy az SCFA-k képesek gátolni a proinflammatorikus citokinek termelését, fokozzák az IL-10 expresszióját, aktiválják a szabályozó T-sejteket (Treg) és enyhítik a vastagbélgyulladást.31,32 Az SCFA-k közé tartozik elsősorban az acetát, a propionát és a vajsav, amelyek jelentős hatással vannak a bélhámsejtek proliferációjára, differenciálódására és metabolizmusára. Közülük a butirát nemcsak a hosszú epithelium számára képes energiát biztosítani, hanem a vastagbél védelmi gátját is erősíti. Ezenkívül a vajsav szerepet játszhat a sejtciklus gátlásának immunszabályozásában, a programozott sejthalál kiváltásában és a sejtdifferenciálódásban is különböző sejttípusokban. A legújabb bizonyítékok szerint a butirát és a propionát kulcsszerepet játszik a Tregek Foxp3+ termelésének szabályozásában, míg a Tregek fontos szerepet játszanak a gyulladásos válaszok elfojtásában.33 Mivel a legtöbb vajsavat termelő baktérium a Firmicutes csoportba tartozik,11 a Firmicutes csökkenésével ezek a védőfaktorok gyengülnek, és a szervezet még inkább ki van téve a gyulladás kockázatának.
Számos tanulmány jelezte, hogy a citokinek és a gyulladás szoros kapcsolatban állnak a depressziós tünetekkel a depressziós betegeknél. Felvetették, hogy a depresszió a perifériás gyulladás okozta tünetek csoportjának és a gyulladásra adott válasznak tekinthető.34,35 Egy metaanalízis szerint az IL-6 és a TNF-α koncentrációja a vérben szignifikánsan emelkedett a fizikai betegség nélküli depresszióban.36 Számos longitudinális vizsgálat kimutatta, hogy az exogén citokinek súlyosbíthatják a depressziós tüneteket.37-41 Hasonlóképpen, a lipopoliszacharid endotoxin vagy a hozzá kapcsolódó vakcina beadása növelheti mind a proinflammatorikus citokin koncentrációt, mind a depressziós tüneteket.42-44 Zhang és munkatársai egerekkel végzett vizsgálatában azt találták, hogy a Firmicutes szignifikáns csökkenése volt tapasztalható a szociális vereség stressz modelljében, míg a proteobaktériumok változása nem volt szignifikáns. Azt is megállapították, hogy az MR16-1 intravénás injekciója antidepresszáns hatást vált ki a bélmikrobiom megváltozott összetételének normalizálásával.45 Ez összhangban van a mi következtetésünkkel.
Ezeken kívül egyes sejtközvetített immunfolyamatok is szerepet játszhatnak a depresszió kialakulásában.46 Két metaanalízis is jelezte, hogy a depressziós betegeknél a sejtes immunutak többszörös aktiválódása figyelhető meg.36,47 Bár jelenleg nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy a depressziós betegek alacsony fokú gyulladása a bélből ered, egyre több bizonyíték van arra, hogy a bélmikrobióta fontos szerepet játszik e gyulladásos folyamatok kiváltásában. Bár néhány preklinikai és klinikai vizsgálat megerősítette a probiotikum-kiegészítés pozitív hatását a depressziós tünetekre, egy metaanalízis kimutatta, hogy a probiotikum-kiegészítésnek összességében nincs szignifikáns hatása a hangulatra.48 Ezért továbbra is szükséges a bélmikrobióta változásainak további tisztázása depresszióban, ami segíthet abban, hogy a célzott kiegészítő jobb hatást érjen el.
Végeredményben tanulmányunk megállapította, hogy depressziós betegeknél a bélmikrobióta jelentős rendellenessége áll fenn, amelyben a Firmicutes jelentősen csökkent. A Firmicutes hibái az SCFA depresszióhoz vezethetnek, ami a depresszió alacsony szintű gyulladásának fiziológiai alapja lehet. A jövőben tovább vizsgálhatjuk a Firmicutes szerepét a depresszióban a multiomika módszerével.
Korlátozás
Ez a tanulmány még mindig tartalmaz néhány korlátozást. Először is, az általunk használt minta mérete viszonylag kicsi volt a pénzügyi korlát miatt. Másodszor, bár a tanulmány eredményei alátámasztják, hogy a bélmikrobióta szerepet játszik a depresszió kialakulásában, jelenleg nem tudjuk megvizsgálni, hogy pontosan hogyan változott a bélmikrobióta ezzel a folyamattal együtt. A jövőbeli vizsgálatban a bélmikrobióta változásait tovább kell figyelni a magas kockázatú csoportokban a tünetek esetleges kialakulása során. Harmadszor, ebben a tanulmányban hiányoznak a releváns gyulladásos mutatók. Végül, bár gondosan kiválasztottuk az alanyokat, hogy csökkentsük a kapcsolódó tényezők bélmikrobiótára gyakorolt hatását, néhány zavaró tényező, például az étrend, még mindig több ellenőrzést vagy részletesebb értékelést igényel. Ezenkívül a depresszió atipikus tünetei, mint például a mohóság és a szomnolencia, szintén potenciális hatással lehetnek a bélmikrobiótára, ami a depresszió részletesebb osztályozását igényli a jövőbeli kutatásokban.
Köszönet
Köszönjük minden alanyunknak, aki részt vett ebben a vizsgálatban. A tanulmány minden költségét önerőből finanszíroztuk.
Közzététel
A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget e munkával kapcsolatban.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
|||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. A felnőtt hippokampusz neurogenezisét a mikrobiom szabályozza. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
|||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Bél-agy tengely: hogyan befolyásolja a mikrobiom a szorongást és a depressziót. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
|||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. A bél-agy gát major depresszióban: a bélnyálkahártya diszfunkciója a gram-negatív enterobaktériumokból származó LPS fokozott transzlokációjával (leaky gut) szerepet játszik a depresszió gyulladásos patofiziológiájában. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
|||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Gyulladás: a depresszió szítja a lángokat és lakmározik a hőségben. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
|||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transferring the blues: depresszióval összefüggő bélmikrobióta neuroviselkedési változásokat indukál patkányban. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
|||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolite identification in fecal microbiota transplantation mouse livers and combined proteomics with chronic unpredictive mild stress mouse livers. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
|||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
|||
|
Lotrich FE. Gyulladásos citokinekkel összefüggő depresszió. Brain Res. 2015;1617:113-125. |
|||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Kulturálható baktériumdiverzitás az emberi vastagbélből. Lett Appl Microbiol. 2007;44(4):343-350. |
|||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. A butirát neurofarmakológiája: a mikrobióta-bél-agy tengely kenyere? Neurochem Int. 2016;99:110-132. |
|||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph nodes by CX(3)CR1(hi) cells. Nature. 2013;494(7435):116-120. |
|||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNS gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
|||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Gut microbiota composition is correlated to grid floor induced stress and behavior in the BALB/c mouse. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
|||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
|||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-194. |
|||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella és Klebsiella arányok a széklet mikrobiális közösségeiben potenciális jellemző paraméterek a major depressziós zavarban szenvedő betegeknél. J Affect Disord. 2017;207:300-304. |
|||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
|||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analysis of gut microbiota diversity and auxiliary diagnosis as a biomarker in patients with schizophrenia: a cross-sectional study. Schizophr Res. 2018;197:470-477. |
|||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: rövid leolvasások gyors hosszbeállítása a genom-összeállítások javítása érdekében. Bioinformatics. 2011;27(21):2957-2963. |
|||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-2120. |
|||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. A QIIME lehetővé teszi a nagy áteresztőképességű közösségi szekvenálási adatok elemzését. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
|||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
|||
|
Edgar RC. A BLAST-nál nagyságrendekkel gyorsabb keresés és klaszterezés. Bioinformatics. 2010;26(19):2460-2461. |
|||
|
Katoh K, Standley DM. MAFFT multiple sequence alignment software 7. verzió: a teljesítmény és a használhatóság javulása. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
|||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: nagyméretű minimális evolúciós fák számítása profilokkal távolságmátrix helyett. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
|||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
|||
|
R Development Core Team. R: Nyelv és környezet a statisztikai számításokhoz. Bécs, Ausztria: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
|||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNS marker gene sequences. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
|||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: taxonómiai és funkcionális profilok statisztikai elemzése. Bioinformatics. 2014;30(21):3123-3124. |
|||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341(6145):569-573. |
|||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificity of polysaccharide use intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
|||
|
Schippa S, Conte MP. Diszbiotikus események a bélmikrobiótában: hatás az emberi egészségre. Nutrients. 2014;6(12):5786-5805. |
|||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. A gyulladástól a betegségig és a depresszióig: amikor az immunrendszer leigázza az agyat. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
|||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. A citokinek éneklik a bluest: gyulladás és a depresszió patogenezise. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
|||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
|||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxicity of interferon-alpha in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
|||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Interferon-alfa okozta depresszió krónikus hepatitis C betegeknél: a különböző típusú interferon-alfa összehasonlítása. Neuropszichobiológia. 1998;37(2):93-97. |
|||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurology. 1995;45(5):947-950. |
|||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF concentration of brain tryptophan and kynurenines during immun stimulation with IFN-alpha: relationship to CNS immune responses and depression. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
|||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alfa (IFN-alfa) és pszichiátriai szindrómák: áttekintés. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
|||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Synergistic effects of psychological and immune stressors on inflammatory cytokine and sickness responses in humans. Brain Behav Immun. 2009;23(2):217-224. |
|||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
|||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mild acute inflammatory stimulation induces transient negative mood. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
|||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Az interleukin-6 receptor blokkolása a periférián elősegíti a gyors és tartós antidepresszáns hatást: a bél-mikrobióta-agy tengely lehetséges szerepe. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
|||
|
Leonard B, Maes M. Mechanisztikus magyarázat arra, hogy a sejtközvetített immunaktiváció, a gyulladás és az oxidatív és nitrozatív stressz útjai és ezek következményei és kísérőjelenségei hogyan játszanak szerepet az unipoláris depresszió patofiziológiájában. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
|||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Az interleukin (IL)-6, a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és a szolubilis interleukin-2 receptorok (sIL-2R) emelkedettek major depressziós zavarban szenvedő betegeknél: metaanalízis és metaregresszió. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
|||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. A probiotikumok használatának metaanalízise a depressziós tünetek enyhítésére. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |