Patanase orrspray

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az olopatadin egy hisztamin H1 -receptor antagonista. Az olopatadin antihisztaminikus hatását izolált szövetekben,állatmodellekben és emberekben dokumentálták.

Farmakodinamika

Kardiológiai hatások

Egy placebo-kontrollált kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatban 32egészséges önkéntes kapott naponta kétszer 20 mg olopatadin szájon át adott oldatot14 napon keresztül (8-szor nagyobb napi adagot, mint az ajánlott napi orális adag). A QTcF (Fridericia korrekciós módszerével a szívfrekvenciára korrigált QT)-változás a kiindulási értékhez képest -2,7 msec és -3,8 msec volt az olopatadin, illetve a placebo esetében. Ebben a vizsgálatban 8 olopatadinnal kezelt alany esetében a QTcF változás a kiindulási értékhez képest 30-60 msec volt, 1 alany esetében a QTcF változás a kiindulási értékhez képest 60 msec-nél nagyobb volt, és egyetlen alany esetében sem volt 500 msec-nál nagyobb QTcF érték. 8 placebóval kezelt alany esetében a QTcF változás a kiindulási értékhez képest 30-60msec volt, egyetlen alany esetében sem volt 60 msec-nél nagyobb QTcF változás a kiindulási értékhez képest, és egyetlen alany esetében sem volt 500 msec-nál nagyobb QTcF érték. Egy 12 hónapos vizsgálatban, amelyet 429a PATANASE orrspray-vel naponta kétszer 2 sprayper orrlyukkal kezelt évelő allergiás rhinitisben szenvedő betegen végeztek, nem figyeltek meg bizonyítékot az olopatadin-hidroklorid QT-meghosszabbodásra gyakorolt hatására.

Farmakokinetika

Az olopatadin farmakokinetikai tulajdonságait az orális, orális, intravénás és helyi szemészeti úton történő beadást követően vizsgálták. Az olopatadin lineáris farmakokinetikát mutatott a vizsgált útvonalakon egy nagy dózistartományban.

Az abszorpció

Egészséges alanyok: Az olopatadin felszívódott, a PATANASE orrspray napi kétszeri intranazális beadása után 30 perccel és 1 órával a plazma egyéni csúcskoncentrációját figyelték meg. Az olopatadin átlagos (± SD) állandósult plazma csúcskoncentrációja (Cmax) 16,0 ± 8,99ng/ml volt. A görbe alatti terület (AUC0-12) által indexált szisztémás expozíció átlagosan66,0 ± 26,8 ng-h/ml volt. Az intranazalolopatadin átlagos abszolút biológiai hasznosulása 57%. A PATANASE orrspray többszöri intranazális beadását követő átlagos felhalmozódási arány körülbelül 1,3 volt.

Szezonális allergiás rhinitis (SAR) betegek: SAR-betegeknél a PATANASE orrspray napi kétszeri intranazális alkalmazása után az olopatadin szisztémás expozíciója hasonló volt az egészséges alanyoknál megfigyelthez. Az olopatadin felszívódott, a plazma csúcskoncentrációja 15 perc és 2 óra között volt megfigyelhető. Az átlagos steady-state Cmax 23,3 ± 6,2ng/ml volt, az AUC0-12 pedig átlagosan 78,0 ± 13,9 ng-h/ml.

eloszlás

Az olopatadin fehérjéhez való kötődése mérsékelt, körülbelül 55%-os volt az emberi szérumban, és független volt a gyógyszer koncentrációjától a 0,1 és 1000 ng/ml közötti tartományban. Az olopatadin túlnyomórészt az emberi szérumalbuminhoz kötődött.

Metabolizmus

Az olopatadin nem metabolizálódik kiterjedten. Az olopatadin orális beadását követő plazmametabolit profilok alapján legalább hat kisebb metabolit kering az emberi plazmában.Az olopatadin a plazma teljes radioaktivitásának 77%-át teszi ki, és az összes metabolit együttesen < 6%-ot tett ki. Ezek közül kettőt azonosítottak, mint az olopatadin N-oxidot és az N-deszmetil-olopatadint. Az in vitro vizsgálatokban azcDNS-exprimált humán citokróm P450 izoenzimekkel (CYP) és flavintartalmú monooxigenázokkal (FMO) az N-deszmetil-olopatadin (Ml) képződését főként a CYP3A4 katalizálta, míg az olopatadin N-oxidot (M3) elsősorban azFMO1 és FMO3 katalizálta. Az olopatadin 33 900 ng/ml koncentrációig nem gátolta a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 specifikus szubsztrátjainak in vitro metabolizmusát. Az olopatadin és metabolitjainak a CYP enzimek induktoraként való potenciális hatását nem értékelték.

Elimináció

Az olopatadin plazmaeliminációs felezési ideje 8-12 óra. Az olopatadin főként a vizelettel történő kiválasztással eliminálódik. az olopatadin-hidroklorid szájon át adott adagjának körülbelül 70%-a a vizelettel, 17%-a pedig a széklettel ürül ki. Az első 24 órában a vizelettel visszanyert gyógyszerrel kapcsolatos anyag 86%-a változatlan olopatadin volt, a fennmaradó rész olopatadin N-oxidból és N-deszmetil olopatadinból állt.

Speciális populáció

Hepatikus károsodás: A májkárosodás hatását vizsgáló specifikus farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Mivel az olopatadin metabolizmusa egy kisebb eliminációs útvonal, a PATANASE orrspray adagolási rendjének módosítása nem indokolt májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Veseelégtelenség: Az egyszeri intranazális adagokat követő átlagos Cmax-értékek nem különböztek jelentősen az egészséges személyek (18,1 ng/ml) és az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek között (15,5-21,6 ng/ml tartomány). Az átlagos plazma AUC0-12 kétszer magasabb volt a súlyos károsodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance < 30ml/min/1,73 m²). Ezekben a betegekben az olopatadin steady-state plazma csúcskoncentrációi körülbelül 10-szer alacsonyabbak, mint a napi kétszer 20 mg-os nagyobb, szájon át szedett adagok után megfigyelt értékek, amelyek jól tolerálhatók voltak. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a PATANASE orrspray adagolási rendjének módosítása nem indokolt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Nem: Az átlagos szisztémás expozíció (Cmax és AUC0-12)a női SAR betegeknél az olopatadin többszöri adagolását követően 40%-kal, illetve 27%-kal magasabb volt, mint a férfi SAR betegeknél megfigyelt értékek.

Rasszus: A rassz hatását az olopatadinfarmakokinetikára nem vizsgálták megfelelően.

Kor: 6-11 éves korú gyermekbetegek: Az olopatadin, az olopatadin-N-oxid és azNdesmetil-olopatadin szisztémás farmakokinetikáját 6-11 éves korú betegeknél 42 gyermekbeteg adatainak felhasználásával jellemezték, akiknek PATANASE orrspray-t adtak, orrlyukanként naponta kétszer egy adagot legalább 14 napon keresztül. Az olopatadin átlagos Cmax értéke (15,4 ± 7,3 ng/ml) körülbelül 2-szer kisebb volt, mint a felnőtteknél megfigyelt érték (78,0 ± 13,9 ng-h/ml). Az olopatadin N-oxid Cmax-értéke és AUC0-12-je hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Az N-deszmetil-olopatadin Cmax-értéke ésAUC0-12 értéke körülbelül 18%-kal, illetve 37%-kal magasabb a felnőtteknél megfigyelt értékeknél.

Gyermekbetegek 2-5 éves korig: Az olopatadin, az olopatadin N-oxid és az N-deszmetilolopatadin szisztémás farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai módszerek alkalmazásával jellemezték 66 gyermekbeteg (2-6 évesnél fiatalabb), akiknek a PATANASE orrspray ajánlott felnőtt adagjának felét (orrlyukonként 1 spray) adták naponta kétszer, legalább 14 napon keresztül. Az olopatadin átlagos Cmax és AUC0-12 értéke 13,4 ± 4,6ng/ml, illetve 75,0 ± 26,4 ng*hr/ml volt. Az olopatadin N-oxid és az Ndesmethyl olopatadin átlagos Cmax és AUC0-12 értékei hasonlóak voltak a6-11 éves betegekéhez.

Kölcsönhatási vizsgálatok

A májenzimek gátlóival nem várhatóak kölcsönhatások, mivel az olopatadin túlnyomórészt vesekiválasztással eliminálódik.Az olopatadin nem gátolta a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 specifikus szubsztrátjainak in vitro metabolizmusát. Ezen adatok alapján nem várható P450-gátlással járó gyógyszerkölcsönhatás. Az olopatadin mérsékelt fehérjekötődése (55%) miatt a plazmafehérjékből való kiszoruláson keresztül történő gyógyszerkölcsönhatás szintén nem várható.

Toxikológia állatokon

Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok

Az olopatadin nem volt teratogén nyulakban és patkányokban 400, illetve 600 mg/kg/nap adagig (a felnőttekre vonatkozó MRHD körülbelül 1400, illetve 1000-szerese mg/m² alapon). Azonban az élő magzatok számának növekedését figyelték meg nyulaknál 25 mg/kg-os (a felnőttekre vonatkozó MRHD kb. 88-szorosa amg/m² alapon) és ennél nagyobb szájon át adott 25 mg/kg dózisok esetén, valamint patkányoknál 60 mg/kg-os (a felnőttekre vonatkozó MRHD kb. 100-szorosa mg/m² alapon) és ennél nagyobb szájon át adott 60 mg/kg-os (a felnőttekre vonatkozó MRHD kb. 100-szorosa mg/m² alapon) és ennél nagyobb dózisok esetén. Patkányoknál a kölykök életképessége és testtömege csökkent az ellést követő 4. napon a 60 mg/kg (a felnőttekre vonatkozó MRHD mg/m² alapon számított MRHD kb. 100-szorosa) és afeletti szájon át adott dózisok esetén, de 20 mg/kg (a felnőttekre vonatkozó MRHD mg/m² alapon számított MRHD kb. 35-szöröse) dózis esetén nem volt hatás az életképességre.

Klinikai vizsgálatok

Felnőtt és serdülő betegek 12 éves és idősebb korban

A PATANASE orrspray hatékonyságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebóval (hordozó orrspray) kontrollált, 2 hetes időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték felnőtt és serdülő, 12 éves és idősebb, szezonális allergiás rhinitis tüneteit mutató betegeken. A három klinikai vizsgálatot az Egyesült Államokban végezték, és 1598 12 éves és idősebb beteg (556 férfi és 1042 nő) bevonásával. Ebben a három vizsgálatban 587 beteget kezeltek PATANASE orrspray 0,6%-kal, 418 beteget PATANASE orrspray0,4%-kal, és 593 beteget kezeltek hordozó orrspray-vel. A hatékonyság értékelése a betegek 4 egyedi orrtünet (orrdugulás, orrfolyás, orrviszketés és tüsszögés) 0-tól 3-ig terjedő kategorikus súlyossági skálán (0 = nincs, 1 = enyhe, 2 = közepes, 3 = súlyos), mint visszaható vagy azonnali értékeléseken alapult. A reflektív pontozásnál a betegeknek a tünetek súlyosságát az előző 12 órában kellett rögzíteniük; a pillanatnyi pontozásnál a betegeknek a felvétel időpontjában kellett rögzíteniük a tünetek súlyosságát. Az elsődleges hatásossági végpont a placebóhoz viszonyított különbség volt a reggeli és esti reflektív teljes orrtünet-pontszám (rTNSS) átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásában a 2 hetes kezelési időszak átlagában. Mindhárom vizsgálatban a PATANASE orrspray-vel kezelt betegeknél – orrlyukonként két permetezéssel, naponta kétszer – statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű rTNSS-csökkenést mutattak a vehiclenazális spray-hez képest. Az rTNSS-re vonatkozó eredményeket két reprezentatív vizsgálatból a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A szezonális allergiás rhinitisben szenvedő felnőtt és serdülő betegek átlagos reflexiós összes orrtünet pontszáma (rTNSS)

	Kezelés	N	Bázisérték	Változás az alapértékhez képest	Különbség a placebóhoz képest
					becslés	95% CI	p-érték
Study 1	PATANASE orrspray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE orrspray 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Vehicle orrspray	191	8.75	-2.67
Tanulmány 2	PATANASE orrspray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE orrspray 0.4%	228	9.26	-2.63	-0.72	(-1.11, -0.33)	0.0003
	Vehicle orrspray	223	9.07	-1.92

A szemviszketést és a könnyező szemet másodlagos végpontként értékelték, de a szemvörösséget nem értékelték. Két vizsgálatban a PATANASE orrspray-vel kezelt betegeknél a viszkető szem és a könnyező szem tüneti pontszámok szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentek, mint a hordozó orrspray-nél.

A kéthetes szezonális allergiás vizsgálatokban a hatás kezdetét azonnali TNSS értékeléssel is értékelték, naponta kétszer a vizsgálati gyógyszer első adagját követően. Ezekben a vizsgálatokban a hatás kezdete az adagolást követő 1 nap után volt megfigyelhető. A hatás kezdetét a PATANASE orrspray egyszeri adagjával végzett három környezeti expozíciós egységben végzett vizsgálatban értékelték.Ezekben a vizsgálatokban a szezonális allergiás náthában szenvedő betegeket a környezeti expozíciós egységben nagy mennyiségű pollennek tették ki, majd vagy a PATANASE orrspray-vel vagy a hordozó orrspray-vel kezelték, két-két permetezéssel mindkét orrlyukba, majd az ezt követő 12 órában óránként azonnali értékként önértékelték allergiás tüneteiket. A PATANASE orrspray 0,6%-nak a környezeti expozíciós egységben történő adagolás után 30 perccel kezdődött a hatása.

GYermekgyógyászati betegek 6-11 éves kor között

3 klinikai vizsgálatot végeztek 2 hetes időtartamban olopatadin orrspray-vel 6-11 éves korú betegeknél szezonális allergiás náthával. A Patanase orrspray hatékonyságát a 3 vizsgálatból 2-ben értékelték. A 2 vizsgálat közül az egyik, amely hatékonyságot mutatott, egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebóval (hordozó orrspray) kontrollált, 2 hetes időtartamú klinikai vizsgálat volt, amely 1 188, 6 és < 12 év közötti, szezonális allergiás rhinitisben szenvedő gyermek bevonásával zajlott. A hatékonyság értékelése a beteg/gondviselő 4 egyedi orrtünet (orrdugulás, orrfolyás, orrviszketés és tüsszögés) 0-tól 3-ig terjedő kategorikus súlyossági skálán (0 = nincs, 1 = enyhe, 2 = közepes, 3 = súlyos) tükrözött vagy pillanatnyi pontszámok alapján történt. A reflektív pontozás a tünetek súlyosságát az előző 12 órában, a pillanatnyi pontozás a tünetek súlyosságát a felvétel időpontjában rögzítette. Az elsődleges hatásossági végpont a placebóhoz viszonyított különbség volt a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásban a beteg/gondviselő által jelentett reggeli és esti reflektív összes orrtünet-pontszám (rTNSS) átlagában, a 2 hetes kezelési időszak átlagában. APATANASE orrspray-vel kezelt betegeknél, akiket naponta kétszer orrlyukonként 1 vagy 2 permetezéssel kezeltek, statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az rTNSS az orrspray-hez képest.Az rTNSS-re vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: Az átlagos reflexív teljes nazális tüneti pontszám (rTNSS) a gyermekbetegeknél 6…11 évesek szezonális allergiás rhinitisben

Kezelés	N	Bázisérték	Változás a kiindulási értékhez képest	Különbség a placebóhoz képest
				becslés	95% CI	p-érték
PATANASE orrspray 0.6%, orrlyukonként 1 spray naponta kétszer	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle orrspray, orrlyukonként 1 spray naponta kétszer	294	9.09	-1.7

A szemviszketést és a könnyező szemet másodlagos végpontként értékelték ugyanebben a vizsgálatban, de a szemvörösséget nem értékelték. A PATANASE orrspray-vel kezelt betegeknél a viszkető szem és a könnyező szem tüneti pontszámai szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentek, mint a hordozó orrspray-nél.