Abstract
Early p21 expression controls cells’ proliferation/senescence fate after chemotherapy.
When cancer is being treated with chemotherapy, surviving cells can acquire a proliferative or senescent phenotype. A ciklinfüggő kináz inhibitor p21-et általában az utóbbi kulcsfontosságú promóterének tekintik.
Hsu és munkatársai elegánsan kimutatták in vitro, hogy a p21 kezdeti expressziója a kemoterápiás expozíciót követően kontrollálja a downstream sejtsorsot az 1 napos doxorubicin kezeléssel kiváltott DNS-károsodást követően. CRISPR-alapú p21 fluoreszcens jelölési technikát, sejtciklus fázis detektort, számos szondát (DNS-károsodás és sejtproliferáció) és képalkotó elemzéseket használtak a p21 dinamikájának és fenotípusának időbeli követésére egysejtes szinten. A p21 expressziójának modulálásával a szerzők a korai p21-expresszió ok-okozati szerepét azonosították a gyógyszerimpulzus során a proliferáció vagy az 5. napra bekövetkező szeneszcencia egyéni sejtsorsdöntéseinek meghatározásában. Váratlanul a legtöbb sejt, amely nagy mennyiségű DNS-károsodást szenvedett el az S- és G2-fázisban, a korai időpontokban alacsony p21-expressziót mutatott, de az idővel nőtt, ami szeneszcenciához vezetett. Ezzel szemben a G1 fázisban megfigyelt mérsékelt sejt DNS-károsodás egy instabil köztes p21 állapotot okozott, amelyben a sejtek p21alacsony szintre fejlődhettek és proliferatív fenotípust vehettek fel, vagy p21magas szintre fejlődhettek és szeneszcenssé válhattak. A szerzők megállapították, hogy a G1 során kialakuló p21high állapotot leginkább az ataxia-telangiectasia mutated protein (ATM) jelátvitel aktiválása okozta, míg az S/G2 fázisban kialakuló p21low állapotot elsősorban a p21 checkpoint kináz 1 (CHK1) jelátvitel és proteaszomális degradáció általi repressziója okozta. A p53 a p21 közvetlen transzkripciós aktivátora, a Myc pedig elnyomja ezt az aktivációt, a szerzők azonban siRNS stratégiák segítségével kimutatták, hogy ezek a fehérjék nem indokolhatják közvetlenül a megfigyelt p21 dinamikát. Végül Hsu és munkatársai különböző farmakológiai stratégiákat írtak le a kemoterápiát követő tartósan proliferatív és szeneszcens alpopulációk csökkentésére, az ATM/CHK1, illetve az anti-apoptotikus fehérjék gátlásával.
Ez a tanulmány arra utal, hogy a G1/S ellenőrzőpont célzott kezelése segíthet elkerülni a kemoterápiát túlélő rákos sejtek proliferációját. Számos megválaszolatlan kérdés maradt, például a p21 foszforiláció szerepe a sejtsorsdöntésben, a jelenlegi p53-célzott stratégiák hatása a rákos sejtek hosszú távú proliferációs potenciáljára, vagy más, a sejtciklust és az öregedést szabályozó fehérjék szerepe. Mindazonáltal ez a tanulmány javíthatja a rák kezelését azáltal, hogy segíthet olyan gyógyszerkombinációk azonosításában, amelyekkel elkerülhető a sejtek proliferatív állapotba való visszatérése miatti tumor visszaesés.