OMIM bejegyzés – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SZINDRÓMA; PTLS

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a Potocki-Lupski-szindróma (PTLS) a 17p11 kromoszóma duplikációja által okozott összefüggő génszindróma.2.

Vö. még Smith-Magenis-szindróma (SMS; 182290), amely a 17p11 kromoszóma reciprok deléciójával jár.2, és átfedő klinikai jellemzőket mutat.

A Potocki-Lupski-szindróma egy fejlődési rendellenesség, amelyet hipotónia, sikertelenség, mentális retardáció, átható fejlődési zavarok és veleszületett rendellenességek jellemeznek. Minden bejelentett eset sporadikusan, a szülői eredetű átrendeződések torzítása nélkül fordult elő. A legtöbb duplikáció 3,7 Mb méretű, és csak array összehasonlító genomikai hibridizációs (CGH) elemzéssel azonosítható. A PTLS-betegek körülbelül 60%-a a 17p11.2 kromoszóma mikroduplikációját hordozza, amely reciprok az SMS-ben gyakori, ismétlődő 3,7 Mb-os mikrodeletióval (Shchelochkov és munkatársai összefoglalója, 2010).

Brown és munkatársai (1996) leírtak 2 nem rokon férfit, akiknél a 17p11.2 duplikációhoz társult fejlődési késés és enyhe diszmorfikus arcvonások jelentkeztek. A duplikált régió kiterjedését egykópiás DNS-szondákkal határozták meg, és fluoreszcens in situ hibridizációval igazolták. Brown és munkatársai (1996) felvetették a kérdést, hogy a Smith-Magenis-szindróma deléciójának reciprokáról van-e szó.

Potocki és munkatársai (2000) 7 nem rokon, fejlődési késés miatt vizsgált betegről számoltak be, akiknél ugyanannak a régiónak a de novo duplikációja deletálódott az SMS-ben. A klinikai jellemzők közé tartozott az enyhe mentális retardáció, viselkedési rendellenességek, mint például figyelemhiány, hiperaktivitás és autizmus, alacsony termet és fogászati rendellenességek, mint például malocclusion és összezsúfolt fogak. Két betegnek diszmorfiás arca volt, háromszög alakú arccal, sima philtrummal, magasan ívelő szájpadlással, homlokdomborulattal, valamint alsó- és felső állkapocs hipoplaziával. Egy harmadik betegnek submucosus szájpadhasadása és bifid uvulája volt. Általánosságban azonban a fenotípus kevésbé volt súlyos, mint az SMS deléciós szindróma esetében.

Potocki és munkatársai (2007) szisztematikus multidiszciplináris klinikai értékelést végeztek egy 10 alanyból álló alcsoporton, köztük 1 alanyon, aki az addig azonosított legkisebb duplikációt hordozta. A PTLS leggyakoribb klinikai jellemzői a fejlődési elmaradás, a nyelvi és kognitív zavarok mellett a hipotónia, a rossz táplálkozás és a csecsemőkori sikertelenség, a száj-garati diszfágia, az autisztikus vonások, az obstruktív és centrális alvási apnoe, a strukturális kardiovaszkuláris eltérések, az elektroenkefalogram (EEG) eltérések és a hipermetropia voltak. A reciprok SMS-delécióban szenvedő betegek több mint 50%-ánál észlelt jellemzők nem vagy csak ritkán fordultak elő a 17p11.2 duplikáció szindrómában, beleértve a rövid termetet, halláskárosodást, otolaryngológiai rendellenességeket, szemészeti rendellenességeket, mint a rövidlátás és az írisz hamartomata, húgyúti és/vagy vese rendellenességek, klinikailag jelentős skoliózis és hiperkoleszterinémia. Potocki és munkatársai (2007) szerint a PTLS-betegek túlnyomó többsége az autista spektrumzavar jellemzőit mutatta.

Greco és munkatársai (2008) 3 lányról számoltak be, akiknél PTLS és a 17p11.2 kromoszóma de novo duplikációja fordult elő. A klinikai jellemzők közé tartozott az újszülöttkori hipotónia, a gyarapodás elmaradása és a súlyos nyelvi késés. Változó diszmorfikus jellegzetességek voltak, beleértve a háromszögletű arcot, mikrokefáliát, trigonokefáliát, hipertelorizmust és lapos philtrumot. A közös jellemzők közé tartozott a széles orrnyereg, az epicanthal-redők, a kancsalság, a nagy száj, a széles harmadik ujjpercek a kezeken és a megnövekedett rés az első és második lábujj között. A kognitív tesztek súlyos, közepes és enyhe mentális retardációt mutattak. Potocki és munkatársai (2007) megállapításaival ellentétben a 3 lány egyike sem mutatta az autizmus jellemzőit több specifikus diagnosztikai skála alapján.

Franciskovich és munkatársai (2020) 37, 4 és 37 év közötti, PTLS-ben szenvedő személy kórlapjának áttekintését végezték el, hogy felmérjék a rövid termet gyakoriságát és etiológiáját. A 37 személy közül kilencnek volt rövid termete, és közülük kettőnél laboratóriumi vizsgálatok alapján növekedési hormon (GH; 139240) hiányt diagnosztizáltak. A 8 vizsgált alacsony termetű beteg közül hatnál a csontok életkora késleltetettnek bizonyult. A 9 beteg közül ötöt GH-terápiával kezeltek, beleértve a 2 GH-hiányos beteget is, és mind az 5 betegnél javult a lineáris növekedés. Azok a betegek, akiket nem kezeltek GH-val, 2 standard eltérés alatt maradtak a magasság tekintetében. Az egyik növekedési hormonhiányos betegnél agyi MRI-vizsgálatot végeztek, amely kis agyalapi mirigyet, ektopikus hátsó agyalapi mirigyszövetet és hiányzó agyalapi mirigyszárat mutatott ki. Ennek a betegnek mellékveseelégtelensége és hipoglikémiája is volt. Franciskovich és munkatársai (2020) arra a következtetésre jutottak, hogy a növekedési hormonhiány a PTLS egyik klinikai jellemzője, amely hypoglykaemiával és egyéb hipofízis rendellenességekkel vagy anélkül is jelentkezhet, és javasolták az endokrinológiai vizsgálat megfontolását azon PTLS-ben szenvedő egyének esetében, akiknek alacsony termete egyébként nem tulajdonítható rossz táplálkozásnak, gastrooesophagealis refluxnak vagy hypotoniának.

Pulzált mezős gélelektroforézist (PFGE) alkalmazva Potocki és munkatársai (2000) minden általuk vizsgált, többszörös veleszületett rendellenességgel és mentális retardációval rendelkező betegnél azonosítottak egy egyedi, azonos látszólagos méretű junction fragmentumot. További molekuláris elemzések arra utaltak, hogy a de novo 17p11.2 duplikáció elsősorban apai eredetű, a flankáló ismétlődő géncsoportok közötti homológ rekombinációból eredő egyenlőtlen kereszteződésből keletkezett, és valószínűleg az SMS-deléció reciprok rekombinációs termékét képviseli.

Potocki és munkatársai (2007) 35 dup(17)(p11.2p11.2)-vel rendelkező személy molekuláris vizsgálatáról számoltak be. Ezen alanyok közül 22-en “gyakori” duplikációt (kb. 3,7 Mb), 13-an pedig nem gyakori duplikációkat hordoztak, amelyek mérete 1,3 és 15,2 Mb között változott, amint azt több független molekuláris vizsgálat során megállapították.

Zhang és munkatársai (2010) a 17p11.2 kromoszómán a PTLS-ben szenvedő 74 beteg közül 2 (2,7%) esetében azonosítottak egy nem gyakori, 5 Mb méretű, rekurrens duplikációt, köztük 35 olyan betegnél, akiket molekuláris szinten nem jellemeztek. Ez a duplikáció egy SMS-betegeknél talált ritka 5 Mb-os deléció reciprokja volt (Shaw és mtsai., 2004). A duplikált régió a teljes közös 3,7 Mb-os duplikációt felölelte, és a PTLS betegek nem mutattak további klinikai jellemzőket. További elemzések kimutatták, hogy a duplikációk ugyanazt a rekombinációs hotspotot osztották meg a reciprok SMS-asszociált delécióval, és egy nemrég körülhatárolt allelikus homológ rekombinációs (AHR) hotspot-asszociált szekvencia-motívum közelében fordultak elő. A Zhang és munkatársai (2010) által vizsgált fennmaradó, nem jellemzett PTLS betegek közül 25-ben volt a közös 3,7 Mb-os duplikáció, 8-ban pedig 0,41 és 13,3 Mb közötti nagyságú, folyamatos kópiaszám-gyarapodással járó, nem rekurrens duplikáció. A 8 nem ismétlődő duplikáció közül négynél (50%) komplex 17p átrendeződések voltak, amelyek replikáció-alapú mechanizmusokhoz kapcsolódtak. A korábban bejelentett, összesen 74 esetet képviselő PTLS-duplikációkkal együtt Zhang és munkatársai (2010) arra a következtetésre jutottak, hogy 50 (67,6%) esetében gyakori rekurrens duplikációról, 2 (2,7%) nem gyakori rekurrens duplikációról és 22 (29,7%) nem rekurrens duplikációról van szó. Így a PTLS-duplikációk körülbelül 70%-a rekurrens és a NAHR-mechanizmus révén jön létre. Az átfedés legkisebb régiója 125 kb-ra csökkent a 17p11.2 kromoszómán, amely a RAI1 gént (607642) tartalmazta, ami arra utal, hogy elsősorban ez a gén felelős a fenotípusért.

Kaminsky és munkatársai (2011) az addigi legnagyobb kópiaszám-variáns eset-kontroll vizsgálatot mutatták be, amely 15 749 International Standards for Cytogenomic Arrays esetet és 10 118 publikált kontrollt tartalmazott, és 14 kópiaszám-variáns régiót érintő, ismétlődő deléciókat és duplikációkat helyezett előtérbe. A kontrollokhoz képest 14 deléció és 7 duplikáció szignifikánsan felülreprezentált volt az esetekben, ami klinikai diagnózist biztosított patogénnek. A 17p11.2 duplikációt 15 esetben és egyetlen kontrollban sem azonosították, ami 0,0008 p-értéket és 1:1050 esetből 1 gyakoriságot jelentett.

Potocki és munkatársai (2000) kezdetben azt feltételezték, hogy a 17p11.2 duplikációval rendelkező betegek enyhébb fenotípusuk miatt nem fordulnak orvoshoz. Potocki és munkatársai (2007) eredményei azonban rávilágítottak, hogy ezek a betegek jelentős orvosi betegségekkel, valamint neuroviselkedési rendellenességekkel is rendelkezhetnek, amelyek a fejlődési késésen kívül a későbbi csecsemő- vagy gyermekkorig felismerhetetlenek maradhatnak. Potocki és munkatársai (2007) szerint a legtöbb beteg valószínűleg elkerüli az etiológiai diagnózist a hagyományos citogenetikai elemzések korlátai miatt.

A régió-specifikus alacsony kópiájú ismétlődések (LCR) közötti nem párhuzamos homológ rekombináció (más néven “szegmentális duplikációk”) az egyik fő oka a számos genomiális rendellenességhez társuló DNS-átrendeződéseknek (Stankiewicz és Lupski, 2002). A 17. kromoszóma proximális rövid karja különösen gazdag LCR-ekben, és 4 genomiális rendellenesség regionális lokusza: Charcot-Marie-Tooth 1A típus (CMT1A; 118220); örökletes neuropátia nyomásbénulásra való hajlammal (HNPP; 162500); Smith-Magenis-szindróma (182290); és a 17p11.2 duplikációs szindróma (Potocki és mtsi., 2007).

Shaw és munkatársai (2002) 14 SMS-es betegcsalád és 6 duplikációs betegcsalád haplotípusait elemezték az SMS közös deléciós töréspontjait közvetlenül flankáló mikroszatellita markerek segítségével. Az adatok azt mutatták, hogy a 17p11.2 kromoszóma deléciója és annak reciprok duplikációja nemallelikus homológ rekombináció (NAHR) által közvetített egyenlőtlen meiotikus kereszteződések eredménye, amely mind interkromoszómális, mind intrakromoszómális csereeseményeken keresztül történik a proximális és distális SMS ismétlődések között. Úgy tűnt, hogy a közös SMS-deléciókhoz és a reciprok duplikációkhoz nem társul szülői eredetű torzítás.

Bi és munkatársai (2003) mind a közös SMS-delécióhoz, mind a reciprok duplikációhoz, a dup(17)(p11.2p11.2) rekombinációs hotspotról számoltak be, bizonyítva a keresztezési események reciprocitását, ahogyan azt a HNPP és a CMT1A esetében már kimutatták.

Liu és munkatársai (2011) 2 betegcsoportot állítottak össze reciprok genomiális rendellenességgel, delécióval társuló Smith-Magenis-szindrómával és duplikációval társuló Potocki-Lupski-szindrómával. A 2 kohorszból származó átrendeződési típusok teljes spektrumát értékelve Liu és munkatársai (2011) azt találták, hogy a komplex (1-nél több töréspontot tartalmazó) átrendeződések gyakoribbak a kópiaszám-nyereségek (17,7%), mint a kópiaszám-veszteségek (2,3%) esetében, ami a replikatív mechanizmusok szerepét támasztja alá a komplex átrendeződések kialakulásában. Érdekes módon a nem párhuzamos homológ rekombináció által közvetített rekurrens átrendeződések esetében Liu és munkatársai (2011) kimutatták, hogy a kereszteződések gyakorisága pozitívan kapcsolódik a flankáló alacsony kópiaismétlődés (LCR) hosszához, és fordítottan befolyásolja az LCR-ek közötti távolság. Ennek magyarázatára azt javasolták, hogy az ektopikus kromoszóma-szinapszis valószínűsége nő az LCR-hossz növekedésével, és hogy az ektopikus szinapszis az ektopikus átkereszteződés szükséges előfutára.

A Potocki-Lupski-szindróma volt az első leírt prediktált reciprok mikroduplikációs szindróma, amely a Smith-Magenis-szindróma del(17)(p11.2p11.2) mikrodeléciójának homológ rekombinációs reciprokja. Mivel a citogenetikai nomenklatúra nehézkes lehet az érintett egyénekre való hivatkozáskor, Potocki és munkatársai (2007) azt javasolták, hogy a 17p11.2 mikroduplikációs szindrómára a “Potocki-Lupski-szindróma” (PTLS) elnevezéssel utaljanak.

A 11-es egérkromoszóma azon régiójának heterozigóta duplikációjával (Dp(11)17) rendelkező egerek, amely szintenikus az emberi 17-es kromoszómával, alulsúlyosak és viselkedési anomáliákat mutatnak, például károsodott kontextuális félelem kondicionálást (Walz et al. (2003, 2004)). Walz és munkatársai (2006) összetett heterozigóta egereket hoztak létre egy Dp(11)17 alléllel és egy null Rai1 (607642) alléllel, így a Rai1 normál diszomikus géndózisát eredményezték. A Rai1 normális dózisa megmentette a heterozigóta Dp(11)17 egereknél megfigyelt számos fenotípust, beleértve a testsúly normalizálódását és a viselkedés részleges normalizálódását. A fenotípus megmenekült annak ellenére, hogy a régió többi, mintegy 18 génjének megváltozott triszomikus kópiaszáma megváltozott. Walz és munkatársai (2006) arra a következtetésre jutottak, hogy a Rai1 duplikációja felelős a Dp(11)17 egerek csökkent testsúlyáért, és hogy a Rai1 egy dózisérzékeny gén, amely részt vesz a testsúly szabályozásában és a komplex viselkedési válaszokban.

Molina és munkatársai (2008) megállapították, hogy a PTLS egérmodell, a Dp(11)17/+, reprodukálja a betegeknél előforduló fizikai és neuroviselkedési fenotípusok egy részét. A Dp(11)17/+ hím egerek normális otthoni ketreces viselkedést mutattak, kivéve a vad típusú egerekhez képest csökkent vokalizációt kezelés közben és csökkent fészekrakó viselkedést. A Dp(11)17/+ egerek emellett fokozott szorongást, fokozott domináns viselkedést mutattak bizonyos tesztekben, a szociális célpont preferenciájának finom károsodását az élettelen célponttal szemben, valamint a szociális újdonságokra adott károsodott választ. Ezeket a viselkedésformákat úgy értelmezték, mint amelyek autisztikus jellemzőket képviselnek az emberben. A Dp(11)17/+ egerek testtömege és agytömege 3 hónapos korban alacsonyabb volt a vad típushoz képest, bár az agytömeg aránya a teljes tömeghez képest magasabb volt a transzgénikus egerekben. A génexpressziós tömbelemzés és a PCR-vizsgálatok több gén, köztük a Rai1 túlzott expresszióját mutatták ki a transzgénikus egerek hippokampuszában. Az adatok azt is kimutatták, hogy a viselkedést befolyásoló jelölt gének között nemcsak a duplikált gének többsége szerepelt, hanem olyan normál másolatú gének is, amelyek a módosított intervallumot szegélyezték.