Mélyagyi stimuláció
A DBS során sztereotaxiásan beültetett intracerebrális elektródákat használnak, amelyek egy (a mellkasfalba ültetett) neurostimulátorhoz kapcsolódnak, hogy folyamatosan stimulálják az elektródákhoz közeli neuronokat. A nagyfrekvenciás DBS az idiopátiás Parkinson-kór orvosi kezelésének elsőszámú sebészeti alternatívájává vált. További neurológiai indikációk közé tartozik az esszenciális tremor és a primer dystonia (Benabid és mtsai., 2005). PD és dystonia esetén a fő célpontok a globus pallidus internus és a nucleus subthalamicus egy- vagy kétoldali stimulációja (Benabid et al., 2005). A Parkinson-kór hosszú távú kezelésének eredményei azt mutatják, hogy a DBS rendkívül hatékonyan csökkenti a súlyos motoros szövődményeket (elsősorban a tremort és a diszkinéziákat), ugyanakkor a degeneráció általános folyamata valószínűleg nem áll meg (Benabid et al., 2005; Hilker et al., 2005).
A DBS hatásmódjára vonatkozóan négy általános hipotézist tárgyalnak (depolarizációs blokkolás, szinaptikus gátlás, szinaptikus depresszió és a kóros hálózati aktivitás stimuláció által kiváltott modulációja), de a terápiás mechanizmus valószínűleg több jelenség kombinációját jelenti (McIntyre és mtsi., 2004). A DBS meghatározott ingerlési paraméterek mellett “funkcionális léziót” idézhet elő, azaz egy adott neuronális áramkörön belül egy adott csomópont funkciójának reverzibilis és kontrollált módosítását/gátlását. A DBS ezért az ablatív idegsebészeti eljárások jobb alternatívájának tekinthető, amelyeket a rendkívül súlyos, kezelésre refrakter mentális zavarokban szenvedő betegek jól meghatározott csoportjainál alkalmaznak.
A jelenleg leggyakrabban alkalmazott idegsebészeti beavatkozások a kezelhetetlen pszichiátriai zavarok kezelésére az anterior cingulotómia, a subcaudate tractotomia, a limbikus leukotómia és az anterior capsulotomia. Ezekkel az eljárásokkal frontostriatális, frontothalamikus vagy cinguláris rostokat szakítanak meg közvetlen (vágás) vagy közvetett (hő- vagy radiokoaguláció) beavatkozással. Az idegsebészeti beavatkozások fő indikációi a neuropszichiátriában a súlyos, rokkantságot okozó és kezelésre refrakter kényszerbetegség és a major depressziós zavar; azonban jelentek meg beszámolók fájdalom, szorongásos zavarok és öncsonkítás kezeléséről is (Meyerson, 1998; Lippitz et al., 1999; Price et al., 2001; Cosgrove és Rauch, 2003; Greenberg et al., 2003; Christmas et al., 2004). Mind a depresszióban, mind a kényszerbetegségben a kezelt betegek akár 66%-ának jelentős javulásáról számolnak be, bár a válasz meghatározásai gyakran szerények (Bridges és mtsi., 1994; Jennike, 1998; Christmas és mtsi., 2004). A sztereotaktikus subcaudate tractotomia a betegek akár 40-60%-ának is lehetővé teheti, hogy normális vagy közel normális életet éljen, bár jelentős pszichiátriai tünetek maradhatnak. A kontrollálatlan affektív zavarok esetén az öngyilkossági ráta 1%-ra csökkenéséről számoltak be a műtétet megelőző 15%-ról a műtétet követően (Bridges és mtsi., 1994; Greenberg és Rezai, 2003). A DBS előnyei az ablatív idegsebészeti beavatkozásokkal szemben a reverzibilitás (az egész rendszer kikapcsolható vagy explantálható) és az a képesség, hogy potenciálisan optimalizálni lehet az egyes betegek stimulációs változóit a válasz maximalizálása és a mellékhatások minimalizálása érdekében.
Mivel a pszichiátriai rendellenességek idegsebészeti kezelése ilyen ellentmondásos múltra tekint vissza, a DBS e lehetséges indikációk esetében különös figyelmet és gondos prospektív vizsgálatot igényel. Ráadásul a DBS nem mentes a mellékhatásoktól. A legtöbb elviselhető, de a műtéttel kapcsolatos súlyos mellékhatások (fertőzéseket vagy vérzéseket követő jelentős neurológiai károsodás) a betegek akár 6%-ánál is előfordulhatnak (Grill, 2005). Ezért a pszichiátriai betegeknél a DBS-t a legmagasabb etikai normák alkalmazásával kell vizsgálni.
A potenciális pszichiátriai indikációk közül a DBS-kutatás eddigi fő fókuszában a kényszerbetegség és a depresszió állt. A kényszerbetegségben az agyi célpontok a neurosebészeti (léziós) beavatkozásokkal kapcsolatos korábbi tapasztalatokon és az idegrendszeri képalkotó vizsgálatokon alapultak, amelyek az orbitofrontális gyrus és a nucleus caudatus fejének következetesen fokozott neuronális aktivitását jelzik, ha a kényszerbetegség tünetei jelen vannak (Whiteside et al., 2004); a leggyakrabban vizsgált célpont a belső kapszula elülső végtagját foglalja magában (összeolvadva a ventrális striatummal és a nucleus accumbens-szel); ezt a célpontot általában ventrális kapszula/ventrális striatumnak nevezik. Egy korai vizsgálatban a belső kapszula elülső végtagján stimulált 3 betegből 2-nél tapasztaltak tartós, klinikailag jelentős javulást a legfeljebb 39 hónapos követési időszak alatt (Gabriels és mtsi., 2003). További klinikailag jelentős javulást írtak le egy olyan betegnél, akit kétoldalt az elülső belső kapszulában stimuláltak, és az előnyök 3 hónapos stimuláció után jelentkeztek, és legalább 10 hónapig tartottak (Anderson és Ahmed, 2003). Ezen kívül akut kedvező hatásokat írtak le 4 OCD-s betegből 3-nál, akiket kétoldalt stimuláltak ezen a helyen, és a hatásokat egy kettős vak keresztirányú és hosszú távú, legalább 21 hónapos hosszabbítási fázisban igazolták (Nuttin és mtsi., 2003). Egy másik kettős vak, keresztirányú vizsgálat, amelyben 4 beteg vett részt, akiket a belső kapszula elülső végtagjának kétoldali stimulációjában részesítettek, kedvező eredményeket mutatott: 4 betegből 1 betegnél a kettős vak vizsgálati fázisban (két blokkban 3 hetes aktív stimuláció váltakozott 2 hét stimuláció nélküli héttel) a kiindulási értékhez képest több mint 35%-os javulást tapasztaltak a kényszerbetegség tüneteiben. Két beteg mutatott ilyen mértékű javulást a nyílt fázisban (4 és 13 hónappal a beültetés után) (Abelson és mtsi., 2005). A krónikus ventrális kapszula/ventrális striatum DBS-sel kapcsolatos világméretű tapasztalatok a kényszerbetegség kezelésére (beleértve 26 beteget, akiket 3-36 hónapig követtek) azt találták, hogy a kezelés általában jól tolerálható és elfogadható hatékonyságú (Greenberg és mtsi., 2010). A válaszadási arányok (≥ 35%-os csökkenés a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-on) 6 hónap után 46% (n = 24), 1 év után 48% (n = 21), 2 év után 65% (n = 17) és 3 év után 58% (n = 12) volt.
Az OCD más DBS-célpontjait is vizsgálták a rendellenesség hátterében feltételezhetően álló neurális hálózat alapján. A nucleus caudatus elülső részének (beleértve a nucleus accumbens-t is) tizenkét hónapos kétoldali stimulációja egyetlen betegnél a kényszerbetegség és a depressziós tünetek jelentős javulását eredményezte (Aouizerate et al., 2004). A subthalamicus mag kétoldali stimulációja 2 betegnél rövid távú klinikai választ eredményezett, a hatások legalább 8-15 hónapig fennmaradtak (Mallet és mtsi., 2002). Egy másik, Parkinson-kórban és súlyos kényszerbetegségben szenvedő betegnél a subthalamicus mag kétoldali stimulációja rövid távon a mozgászavarok, valamint a pszichiátriai tünetek drámai javulását eredményezte, a krónikus stimuláció után legalább 1 évig tartó hatásokkal (Fontaine és mtsi., 2004). Ezt követően egy multicentrikus, látszat-kontrollált, kettős vak keresztirányú vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyöket talált a subthalamicus mag stimulációjára 16 kezelési-refrakter OCD-s betegnél (Mallet és mtsai., 2008).
Az arra utaló jelek, hogy a DBS hatékony lehet a hangulatzavarokban, először a DBS-nek alávetett neurológiai és OCD-s betegek megfigyeléseiből származnak (Bejjani és mtsai., 1999; Berney és mtsai., 2002; Stefurak és mtsai., 2003). A TRD-ben részt vevő neurális hálózati modellek finomítása (nagyrészt neuroimaging adatok alapján) további célpontokat azonosított. A TRD-re vonatkozó DBS-ről szóló első közzétett jelentés egy 6 betegre kiterjedő proof-of-concept vizsgálat volt, amely 4 betegnél antidepresszáns választ írt le 6 hónapos nyílt kétoldali DBS után, amelyet a subgenualis cinguláris fehérállományra alkalmaztak (Mayberg és mtsai., 2005). Ez a vizsgálat 20, legalább 12 hónapig követett betegre terjedt ki, és megállapította, hogy a betegek 60%-a mutatott antidepresszáns választ a DBS 6 hónapos alkalmazása után, és 55%-uk mutatott választ 12 hónappal a műtét után (Lozano és mtsi., 2008). A krónikus subgenualis cinguláris DBS nem járt semmilyen említésre méltó mellékhatással. Az USA-ban jelenleg folyik egy multicentrikus, kettős vak, látszat-kontrollált vizsgálat a subgenualis cinguláris DBS-re TRD-ben.
A TRD-ben alkalmazott DBS más célpontjait is javasolták, beleértve az elülső belső kapszula elülső végtagját (ALIC, amelyet korábban ablatív kezelésre használtak súlyos pszichiátriai zavarokban) (Greenberg et al., 2005), nucleus accumbens (Schlaepfer és mtsai., 2008b), thalamicus peduncle (Jimenez és mtsai., 2005) és habenula (Sartorius és Henn, 2007; Sartorius és mtsai., 2010). Az ALIC DBS-ét súlyos, kezelésre rezisztens kényszerbetegségben szenvedő betegeknél a depressziós tünetek javulásával hozták összefüggésbe (Greenberg és mtsi., 2006), és egy nyitott vizsgálat 15 nem OCD-s TRD-s betegnél 40%-os válaszadási arányt mutatott 6 hónap alatt és 53%-os válaszadási arányt az utolsó követéskor (Malone és mtsi., 2008). A Nucleus accumbens DBS 50%-os válaszadási arányt mutatott 12 hónapos stimuláció után 10 TRD-s betegnél (Bewernick és mtsi., 2010).
Noha csak kis vizsgálatokból és esetjelentésekből származó adatok állnak rendelkezésre, a DBS a kényszerbetegség és a depresszió potenciálisan ígéretes kezelési beavatkozásának tűnik. Valójában nagy placeboválaszok valószínűtlenek ezeknél a gondosan kiválasztott, súlyosan beteg betegeknél (Schatzberg és Kraemer, 2000). Tekintettel azonban az eljárás invazivitására és a vele járó kockázatokra, a placebokontrollált adatok döntő fontosságúak annak meghatározásához, hogy a DBS klinikailag hatékony beavatkozás lehet-e a TRD esetében; az ilyen adatok segítenek a különböző vizsgált célpontok relatív hatékonyságának és biztonságosságának meghatározásában is. Emellett a hatásmechanizmusra vonatkozó alapvető kérdések továbbra is a vizsgálatok fontos részét képezik, és ezeknek a jövőben is így kell lenniük.