A pennsylvaniai Bristolban született és nőtt fel, Missanelli újságíróként kezdte pályafutását a Philadelphia Inquirernél, majd végül átment a rádióba, ahol a 610 WIP és a 93.3 WMMR műsorvezetőjeként dolgozott.Missanelli 2000-ben csatlakozott a WPHL-TV-hez, ahol sportigazgató és műsorvezető volt. Az állomást 2003-ban hagyta el, amikor lejárt a szerződése. 2010 januárjában új, többéves szerződést írt alá az ESPN leányvállalatánál, a 97.5 The Fanaticnál. 2003 januárjában elbocsátották a 610 WIP-től, és Joe Conklinnal közösen kezdett műsort a WMMR-en. Missanelli a Saint Joseph’s University professzora is.
A Philadelphia Eagles rúgójával, David Akersszel készített interjújában Missanelli “lánynak” nevezte az Eagles rúgóját, és kritizálta őt, amiért nem “igazi sportoló”, és “csak egy rúgónak” nevezte.
2006-ban Missanellit kirúgták a WIP-től, miután összeveszett egy helyszíni producerrel, amelyben állítólag megütötte a producert
Missanelli többször is megküzdött a Philadelphia szurkolók megítélésével, ahogy ő maga írta: “Hadd biztosítsam, hogy amikor egy vendéget megtépázok, mint Michael Wilbon, Skip Bayless vagy Keith Law, annak jó oka van, aminek semmi köze hozzám személyesen, és minden oka ahhoz, hogy az emberek hátát védem, akiknek túl sokáig kellett taposniuk a Philly szurkolók megítélésének mocskos vizét, amit a lusta nemzeti média hülyéi tápláltak.”
2010 júliusában a Philadelphia Magazine bemutatta Missanellit egy cikkben, amelyben leírta a philadelphiai sportrádiók nézettségi háborúját.
2017-ben Missanellit kirúgták a 6ABC-től, mert megjegyzéseket tett az ESPN egyik női bemondójáról.
2020 májusában a 97.5 The Fanatic adásában és a televízióban Missanelli heves vitába keveredett Tyrone Johnson producerrel és Natalie Egenolf sportaktuális műsorvezetővel egy olyan incidensről, amelyben egy fehér nő jogtalanul hívta ki a rendőrséget egy fekete férfira a Central Parkban. Közvetlenül a reklámblokk előtt Missanelli látható volt, amint dühében elindítja a fejhallgatóját. Amikor a műsor visszatért a tévébe, Missanelli és Johnson láthatóan kiabáltak egymással. Elnémították őket, de Missanelli dühösen mutogatott az ujjával, és úgy tűnt, hogy szidalmazza Johnsont.