Lessons from the Avandia controversy
Az A1C csökkentése nem biztos, hogy elég.
A DCCT és az UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) kimutatta, hogy az A1C csökkentésére irányuló intenzív kezelés csökkentette a nefropátia, a retinopátia és a neuropátia kockázatát 1-es (3) és 2-es típusú cukorbetegeknél (11,12). Klinikai előnyökről számoltak be az akarbóz esetében is (13,14). A DCCT alapján az FDA elfogadta az A1C-t helyettesítő markerként a cukorbetegség kezelésére szolgáló új gyógyszerek jóváhagyásához. A jóváhagyási normákat az FDA tanácsadó bizottságának 1998. márciusi ülésén vitatták meg. Bár az FDA soha nem adott ki iránymutatást az ipar számára a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek fejlesztéséhez, a tanácsadó bizottság által megvitatott iránymutatás-tervezet főbb pontjai nagyrészt beépültek az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség (EMEA) által használt szabványokba, amelyeket 2002 óta az EMEA honlapján közzétettek.
A régebbi szerekkel ellentétben a TZD-k alkalmazása nem bizonyítottan csökkenti a cukorbetegség szövődményeinek kockázatát. A klinikai előnyök feltételezhetően az A1C csökkenésének következményeként következtek be. Az előnyre vonatkozó közvetlen bizonyíték hiányában különösen nyugtalanító volt az a jelentés, amely szerint a rosiglitazon hatására megnövekedett a myocardialis ischaemia kockázata.
Az eredményes vizsgálatokat figyelembe kell venni.
Az az anomália, hogy a muraglitazar és a rosiglitazon csökkentette a glükózszintet, de a jelek szerint növelte a szívizom iszkémia kockázatát, arra késztette Psaty-t és Furburgot (6), hogy egy új antidiabetikum engedélyezése után minél hamarabb nagy, hosszú távú, randomizált klinikai vizsgálatokat végezzenek, hogy megállapítsák az új kezelés egészségügyi előnyeit és kockázatait. Ezek a szerzők korábban óva intettek a helyettesítő végpontok kritikátlan elfogadásától (15), és nemrégiben rámutattak arra, hogy az Amerikai Diabetes Társaság elismeri, hogy az A1C csökkentése a makrovaszkuláris betegségek megelőzése érdekében inkább epidemiológiai vizsgálatokon, mint kontrollált klinikai vizsgálatokon alapul (16).
Noha elismerem a hosszú távú eredményvizsgálatok kívánatosságát, kevés kétségem van afelől, hogy a hiperglikémia önmagában káros. Ha megkövetelnénk, hogy a jóváhagyás előtt eredményvizsgálatot végezzenek, az késleltetné az új gyógyszerek jóváhagyását. Megítélésem szerint a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek jóváhagyásának továbbra is az A1C változásán kell alapulnia, de a jóváhagyás előtt el kell végezni egy célzott biztonsági vizsgálatot. További biztonsági adatokat kell gyűjteni a kulcsfontosságú vizsgálatoknak a jóváhagyás időpontját követő 2 évvel történő meghosszabbításából.
Az FDA számára helyénvaló lehet, hogy a jóváhagyás feltételeként előírja az eredményvizsgálat megkezdésére vonatkozó kötelezettségvállalást. Ezt a követelményt azonban a szóban forgó gyógyszerrel kapcsolatos biztonsági aggályoknak kell vezérelniük. Ésszerűtlen elvárni, hogy egyetlen gyógyszergyártótól várják el, hogy viselje az olyan alapvető kérdések megválaszolásának terhét, mint a cukorbetegség és a szívbetegség közötti kapcsolat természete. A Nemzeti Egészségügyi Intézetek által finanszírozott ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) vizsgálat ilyen kérdésekkel próbál foglalkozni.
A sikeres eredményvizsgálat elvégzése feltételezi annak ismeretét, hogy milyen eredményeket kell mérni, mi a vizsgálandó populáció, milyen gyakran fordulnak elő ezek az eredmények a vizsgálandó populációban, és melyek a megfelelő összehasonlító adatok. Az ilyen típusú vizsgálatoknak két alapvető megközelítése van. A pioglitazon és a rosiglitazon gyártói különböző megközelítéseket alkalmaztak a hosszú távú eredmények mérésére. Egyik sem volt sikeres (17,18).
Az egyik megközelítés a placebo-kontrollált vizsgálat, amelyben az új hatóanyagot a háttérterápiához adják hozzá. Ezzel a felépítéssel az a probléma, hogy az új gyógyszerrel megfigyelt bármilyen előny inkább a hiperglikémia önmagában való jobb kontrolljának tulajdonítható, mint az új gyógyszer specifikus hatásának. Így a PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) vizsgálat nagyrészt megerősítette az Egyesült Királyságban végzett PDS vizsgálat azon megállapítását, hogy a vérnyomás és a glükózszint csökkentése csökkenti a cukorbetegség szövődményeinek kockázatát (19). Egy alternatív megközelítés két, a hiperglikémia szabályozásában azonos hatékonyságúnak vélt kezelési séma összehasonlítása. A probléma itt az, hogy nincs arany standard az összehasonlításhoz. A RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) vizsgálatban a rosiglitazon plusz metformint hasonlították össze egy szulfonilurea plusz metforminnal. Nincs azonban bizonyíték arra, hogy a szulfonilurea plusz metformin csökkenti a kardiovaszkuláris végpontokat. Továbbá a jó betegellátás várhatóan csökkenti a statisztikai teljesítményt, mivel az érdeklődésre számot tartó mellékhatás kisebb valószínűséggel fordul elő, mint korábban gondolták.
Az FDA orvosi tisztviselőjeként, aki eredetileg felülvizsgálta az Avandia-kérelmet, azt javasoltam, hogy a forgalomba hozatal utáni biztonsági vizsgálat legyen az engedélyezés feltétele. Ez az ajánlás azon alapult, hogy a 6-12 hónapos időtartamú kontrollált vizsgálatokban a szív iszkémiás események, a súlygyarapodás és a lipidelváltozások aránya nem volt kiegyensúlyozott (20). Azt, hogy nem végeztek biztonsági vizsgálatot, Waxman kongresszusi képviselő az FDA irányításának kudarcaként értékelte (21). Másrészt a forgalomba hozatal után elvégzett vizsgálat, az A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) hasznos biztonsági adatokkal szolgált, annak ellenére, hogy elsődleges célja a hatékonyság tartósságának értékelése volt. A troglitazont a májelégtelenség elfogadhatatlanul magas kockázata miatt kivonták a forgalomból (22). Az ADOPT azonban kimutatta, hogy a rosiglitazon krónikus alkalmazása biztonságos a májra nézve. Különösen érdekes az ADOPT azon megállapítása, hogy a rosiglitazon növeli a törés kockázatát a posztmenopauzában lévő nőknél (23). Ugyanezt találták a pioglitazonra vonatkozóan a PROactive-ban, egy hosszú távú vizsgálatban, amelynek célja a szívre gyakorolt hatások vizsgálata volt (24). A megnövekedett törési kockázat váratlan volt, és azt mutatja, hogy a forgalomba hozatal utáni biztonsági vizsgálatnak széles hálót kell vetnie.
A kombinációs terápiás vizsgálatokat újra kell értékelni.
A troglitazont eredetileg inzulinnal való kombinációra engedélyezték. A monoterápia és a szulfonilureákkal való alkalmazás indikációi ezt követően következtek. A troglitazont soha nem jelölték metformin-monoterápia kiegészítésére. Ezzel szemben a rosiglitazon kezdeti engedélyezése a metformin-monoterápia kiegészítésére vonatkozott. Úgy tűnik tehát, hogy a rosiglitazon fejlesztéséhez választott utat nagyrészt az a vágy vezérelte, hogy betöltsön egy piaci űrt (TZD plusz metformin), nem pedig a troglitazon és a rosiglitazon közötti farmakológiai különbségek.
Az, hogy a szponzorok új gyógyszerek kifejlesztésére törekednek egy piaci rés betöltésére, részben az FDA-nak tulajdonítható. A jelenleg alkalmazott szabványok szerint klinikai vizsgálatokra van szükség minden olyan helyzetben, amelyben a gyógyszereket alkalmazni fogják: monoterápia és metforminnal, szulfonilureákkal, inzulinnal stb. való kombinációk. Ezt a megközelítést újra kell gondolni. Nincs példa olyan jóváhagyott gyógyszerekre, amelyek monoterápiaként vagy metforminnal kombinálva hatékonyak voltak, de más szerekkel kombinálva nem voltak hatékonyak. Így a hatékonysági vizsgálatok megkövetelése minden egyes helyzetre szükségtelennek tűnik. Ezzel szemben a biztonságossági kérdések egyes helyzetekben felmerültek, más helyzetekben viszont nem. Például a pangásos szívelégtelenség problémaként jelentkezett a rosiglitazon és az inzulin együttes vizsgálatában, de a rosiglitazon monoterápiás vizsgálataiban nem. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy új gyógyszer hatékonyságának értékelése inzulinnal kezelt betegeknél problematikus, mivel az inzulin adagját a glikémiában bekövetkező változások alapján kell beállítani. Ezen okok miatt az inzulinnal végzett kombinációs vizsgálatokat úgy kell felépíteni, hogy a biztonságosságot értékelni lehessen.