Abstract
A kadmium jelentős toxicitású nehézfém, amely a legtöbb szervrendszerre romboló hatással van. Széles körben elterjedt az emberben, a fő szennyezőforrások a cigarettafüst, a hegesztés, valamint a szennyezett élelmiszerek és italok. A toxikus hatásokat tárgyalják, és úgy tűnik, hogy azok arányosak a kadmium testterhelésével. A kadmium EDTA-val és más kelátorokkal történő detoxikálása lehetséges, és a bevált protokollok alkalmazásával embereken és állatokon terápiásan előnyösnek bizonyult.
1. Bevezetés
A kadmium (Cd) a természetben előforduló fém, amely az elemek periódusos rendszerében a cink (Zn) és a higany (Hg) között helyezkedik el, kémiai viselkedése a Zn-hez hasonló. Általában kétértékű kationként, más elemekkel komplexben (pl. CdCl2) fordul elő. A Cd a földkéregben körülbelül 0,1 milliomodrészben fordul elő, általában a Zn vagy ólom (Pb) lelőhelyeken szennyeződésként fordul elő, és ezért elsősorban a Zn vagy Pb olvasztás melléktermékeként keletkezik.
Kereskedelmi szempontból a Cd-t televíziós képernyőkben, lézerekben, akkumulátorokban, festékpigmentekben, kozmetikumokban és az acél horganyzásánál használják, valamint gátként az atommaghasadásban, és az 1960-as évek előtt cinkkel együtt használták az ólomvízvezetékek tömítéseinek hegesztésére. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 600 metrikus tonnát állítanak elő, és körülbelül 150 metrikus tonnát importálnak .
A Cd-nek való emberi expozíció elsősorban belégzéssel vagy lenyeléssel történik. A belélegzett kadmiumpor tíz-ötven százaléka felszívódik, a részecskemérettől függően. A bőrrel való érintkezés útján történő felszívódás elhanyagolható. A lenyelt Cd körülbelül öt-tíz százaléka szívódik fel, szintén a részecskemérettől függően. A bélrendszeri felszívódás nagyobb vas-, kalcium- vagy cinkhiányban szenvedő személyeknél.
A cigarettázás tekinthető az emberi kadmiumexpozíció legjelentősebb forrásának . A vér és a vese Cd-szintje következetesen magasabb a dohányosoknál, mint a nemdohányzóknál. Az ipari expozíció miatti belégzés jelentős lehet foglalkozási környezetben. például hegesztés vagy forrasztás, és súlyos kémiai tüdőgyulladást okozhat .
A kadmiumexpozíció a szennyezett élelmiszerek (pl. rákfélék, szervhúsok, leveles zöldségek, Japán és Kína bizonyos területeiről származó rizs) vagy víz (akár régi Zn/Cd-vel lezárt vízvezetékekből, akár ipari szennyezésből) fogyasztásával történik, és hosszú távú egészségügyi hatásokat okozhat. A gyógyszerek és táplálékkiegészítők szennyeződése szintén a szennyeződés forrása lehet .
2. Felszívódás és eloszlás
A felszívódás után a Cd az egész szervezetben elszáll, általában egy szulfhidrilcsoportot tartalmazó fehérjéhez, például a metallotioneinhez kötődve. Körülbelül 30%-a a májban és 30%-a a vesében rakódik le, a többi a szervezetben oszlik el, a tisztulási felezési ideje huszonöt év . A kadmium felezési ideje a vérben a becslések szerint 75-128 nap, de ez a felezési idő elsősorban a szervekben való lerakódást jelenti, nem pedig a szervezetből való kiürülést . Következésképpen a vér, a haj és a vizelet Cd-szintje rossz helyettesítője a szervezet terhelésének, és elsősorban a közelmúltbeli expozíciót tükrözi, ahogyan ez a többi nehézfém esetében is igaz. A Cd testterhelésének pontos becsléséhez vizelet provokációs vizsgálatra van szükség .
3. A toxicitás mechanizmusai
A kadmium toxicitását több szervben is kimutatták, amint azt később tárgyaljuk. A kadmium oxidatív stressz létrehozásával , a DNS expresszió epigenetikai változásával , a transzportpályák gátlásával vagy felszabályozásával különösen a vesetubulus proximális S1 szegmensében szöveti károsodást idéz elő . Egyéb patológiás mechanizmusok közé tartozik a Zn vagy Mg fiziológiás hatásának kompetitív interferenciája , a hemszintézis gátlása és a mitokondriális funkció károsodása, ami apoptózist idézhet elő. Megfigyelték a glutation kimerülését, valamint a fehérjék szerkezeti torzulását a Cd szulfhidrilcsoportokhoz való kötődése miatt. Ezeket a hatásokat felerősíti az egyéb toxikus fémekkel, például a Pb-vel és As-szal való kölcsönhatás, és esetleg javítja a Zn vagy Se (lásd később), valamint az Nrf2 szintjét növelő tényezők .
4. Klinikai toxicitás
A kadmium toxicitás klinikai stigmái az expozíció útvonalától, mennyiségétől és sebességétől függnek. A toxikus hatás fő szerve az emberben a vese, ahol a proximális tubulus S1 szegmense a Cd lerakódás fő célpontja, a fehérje, aminosav, glükóz, bikarbonát és foszfát reabszorpció klinikailag megfigyelhető hibái (Fanconi szindróma) a transzportfehérjék és mitokondriumok Cd által kiváltott oxidatív károsodása miatt, ami a tubuláris sejtek apoptózisát idézheti elő . Hatékony antioxidáns terápiákat keresnek, és in vitro bizonyítékok vannak arra, hogy a szelén és a cink legalább részben ellensúlyozhatja a kadmium toxikus hatásait. A test kadmiumjának mintegy 30%-a a vesetubulusok régiójában rakódik le, amint azt korábban tárgyaltuk, a tubuláris károsodás pedig a metallotioneinhez nem kötött kadmium mennyiségével arányos. A cukorbetegek érzékenyebbek a Cd-expozícióból eredő vesetubuláris károsodásra, mint a kontrollcsoport tagjai .
A kadmium károsíthatja a D-vitamin anyagcseréjét is a vesében , ami káros hatással van a csontokra. Ez a hatás, párosulva a kalcium bélrendszeri felszívódásának közvetlen Cd károsodásával és a kollagén anyagcsere zavaraival, csontritkulást és/vagy csontritkulást okozhat . Ennek a folyamatnak a legszélsőségesebb példája a japán itai-itai betegség, amely az osteomalacia okozta súlyos fájdalmat osteoporosisszal, vese tubuláris diszfunkcióval, anaemiával és kalcium malabszorpcióval kombinálja .
A Cd toxicitás mechanizmusai a csontokban a fibroblaszt növekedési faktor 23 stimulálása, amely foszfatúriát indukál és csökkenti a foszfátfelvételt, ami osteomalacia kialakulásához vezet . A Cd ismeretlen mechanizmusok révén toxikus az MC3T3 oszteoblasztokra és stimulálja az oszteoklasztokat, ezáltal csontritkulást idéz elő . A Cd csökkenti a szérum oszteokalcin szintjét patkányokban . Ezek a tényezők nyilvánvalóan együttesen kalciuriát idéznek elő, növelik a csontreszorpciót és csökkentik a csont ásványi sűrűségét a Cd-nek kitett gyermekeknél .
A kadmium többféleképpen is befolyásolja a szív- és érrendszert. A szakirodalom némileg ellentmondásos, de nagy része alátámasztja a Cd szerepét a magas vérnyomás és a cukorbetegség kiváltásában , az érrendszeri endothelium génátírására gyakorolt nyilvánvalóan közvetlen toxikus hatással . Epidemiológiai bizonyítékok a Cd-t hirtelen szívhalállal , perifériás artériás betegséggel , megnövekedett intima media vastagsággal és szívinfarktussal hozzák összefüggésbe. A feltételezett mechanizmusok között szerepel a kalciumcsatornák megzavarása és a közvetlen érszűkület, valamint az NO és esetleg más értágítók gátlása . A Cd közvetlenül oxidatív stresszt is indukál, növeli a lipidperoxidációt és kimeríti a glutationt . A kadmium felhalmozódik az aorta falában . A kadmiumot nyilvánvalóan a Cd-vel terhelt monociták viszik be az érfalba, amelyek habsejtekké differenciálódnak . A kadmium az érrendszeri simaizomsejtekben is lerakódik, és az endotélsejtek apoptózisát okozza . Közvetlen szívizom szerkezeti károsodást is dokumentáltak .
A vérképzés károsan befolyásolja, leginkább az itai-itai betegségben, ahol súlyos vérszegénység figyelhető meg, az eritropoetin termelés kifejezett elnyomása mellett . A hemolízis szintén tényező lehet a Cd-asszociált anémia kialakulásában, amely a hemolízis és a duodenális Fe-felszívódás fokozódása következtében megnövekedett Fe-raktárak ellenére vashiányos indexeket eredményezhet .
Hasonlóképpen, az immunrendszer több szinten is szenved a Cd által kiváltott károsodástól. A prenatális Cd-expozíció károsíthatja a posztnatális T-sejttermelést és az immunizációra adott választ , valamint a thymocyták diszregulált fejlődését . A születés utáni Cd-expozíció sejtciklus-megállást és apoptózist indukál a lépsejtekben. A Cd az autoimmunitás megnövekedett arányát, a nem specifikus antitestek fokozott termelését és az antigénspecifikus antitestek csökkent termelését idézi elő. A limfociták proliferációját és a természetes ölősejtek aktivitását is elnyomja a Cd . A metallotionein véd a Cd immuntoxicitással szemben .
A kadmium jelentős endokrin zavaró képességgel rendelkezik, nyilvánvalóan az összes hipofízis-hormont hatástalanítja . A 2007-8-as NHANES felmérésben a vér emelkedett Cd szintje a TSH termelés elnyomásával, míg a vizelet megnövekedett Cd szintje a T3 és T4 szérumszint emelkedésével járt együtt .
A kadmiumot metalloösztrogénnek tartják, de az ezt az állítást alátámasztó bizonyítékok in vitro és in vivo állatkísérletekben erősebbek, mint a populáción alapuló humán vizsgálatokban . Részben a Cd-nek az emlőrák ösztrogénreceptoraihoz való kötődésén alapul . Úgy tűnik, hogy a Cd ösztrogénszerű hatásai a szteroid ösztrogénekétől eltérő mechanizmusból erednek .
A patkányok Cd expozícióból eredő férfi meddőségét a vér-testis gát károsodása okozza, ami csökkenti az ivarsejtek tapadását, ami ivarsejtvesztéshez, csökkent spermiumszámhoz és alultermékenységhez vagy meddőséghez vezet . A patkányokkal végzett vizsgálatok továbbá azt sugallják, hogy a Cd prosztaglandin F2alfa termelést indukálhat, amely a hímben kavernózus érszűkületet és elnyomott tesztoszteronszintézist és -szekréciót, a nőstényben pedig a sárgatest és a magzat pusztulását okozza. Ezek talán a szteroidogenetikai akut szabályozó fehérje (StAR) gátlásán keresztül következnek be, amely a szteroidogenezis sebességkorlátozó lépéséért felelős. Humán epidemiológiai vizsgálatok azonban nem támasztották alá, hogy a Cd a férfi meddőség vagy merevedési zavarok okozója lenne.
A kadmiumexpozíció az inzulinrezisztencia kialakulásának ismert kockázati tényezője . A koreai NHANES tapasztalatai szerint szoros összefüggés van a vér Cd és a metabolikus szindróma kialakulása között , amelynek mechanizmusai egyelőre tisztázatlanok, de az inzulinreceptor mechanikus torzulását foglalhatják magukban. A Cd inzulinrezisztenciára gyakorolt hatása minimalizálható Fe, Ca, Mg és Zn pótlásával (ami szintén csökkenti a rákos megbetegedések, törések, érrendszeri rendellenességek és a teljes halálozás Cd-vel összefüggő kockázatát) .
Megfigyelték, hogy a kadmium oxidatív stresszt és szövettanilag látható membránzavarokat okoz a központi idegrendszerben, az acetilkolinészteráz aktivitás csökkenésével, az oxidatív stressz markerek növekedésével, a glutation, a szuperoxid-dizmutáz 2 és más antioxidánsok kimerülésével, valamint a kataláz, a glutation-peroxidáz és a glutation-S-transzferáz kimerülésével . Ezek a változások nyilvánvalóan a központi idegrendszerben lévő agykérgi sejtek apoptózisához vezettek,valószínűleg a kalcium/kalmodulin-függő protein kináz II foszforilációja miatt . A Cd gátolhatja a kalciumcsatornákon keresztüli beáramlást is .
Klinikailag a vérben vagy a vizeletben emelkedett Cd-tartalmú emberek csökkent figyelmet és memóriát mutatnak . Emellett a magas vizelet Cd-szintű embereknél jelentősen csökkent a mélyfrekvenciás hallás . Hasonlóképpen, a magas vizelet Cd-tartalmú patkányok csökkent tanulási képességet mutatnak. Az intranazális kadmium tönkreteszi a szaglóideg működését patkányban . A kadmium megnöveli a spontán agykérgi elektromos aktivitás frekvenciáját patkányban, meghosszabbítja a szenzoros kiváltott potenciálok latenciáját, és rontja a frekvencia követési képességet még azokban a patkányokban is, amelyeknél nem volt kimutatható Cd agyi lerakódás .
Az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynöksége a Cd-t B1 osztályú rákkeltő anyagnak tekinti . Ellentmondásos bizonyítékok vannak a Cd expozíció és a mellrák közötti kapcsolatról és ennek a kapcsolatnak a tagadásáról . A prosztatarák szintén összefüggésbe hozható a Cd fogyasztással, ahogy a hasnyálmirigyrák is . A harmadik NHANES kohorszban a Cd összefüggésbe hozható volt a hasnyálmirigy- és tüdőrákkal és a non-Hodgkin limfómával . Más kutatók valószínűsíthető kapcsolatot találtak a Cd és a tüdőrák között, és gyenge bizonyítékot találtak a Cd és a non-Hodgkin limfóma közötti kapcsolatra .
5. A testterhelés csökkentése
A szakirodalomban nincs egyetértés a Cd-toxicitás kezelésével kapcsolatban. A humán tanulmányok kevesek és anekdotikusak. Bár léteznek klinikai protokollok az EDTA, DMPS és DMSA használatára vonatkozóan , ezek nagyrészt klinikai tapasztalatokra, valamint in vitro és állatkísérletekre támaszkodnak. Az EDTA a klinikai használatra legszélesebb körben elfogadott szer. Bár axiómának tűnhet, hogy a szervezet Cd-terhelésének csökkentése csökkenti annak toxikus hatásait, nem minden hatóság ért egyet azzal, hogy a kerülésen túlmenő aktív intézkedések javallottak, legalábbis akut mérgezés esetén, ahol fennáll az az aggodalom, hogy a kelátképzés súlyosbíthatja a vesetubulusok károsodását. Krónikus expozíció esetén azonban jelentős bizonyítékok vannak a kelátképzés klinikai hatékonyságára, embereken és kísérleti állatokon egyaránt. Számos kelátort alkalmaztak. A klinikailag elérhető kelátorok közé tartozik az EDTA, a DMPS, a DMSA és a British Anti-Lewisite (BAL). A BAL toxikusabb, mint származékai, a DMPS és a DMSA, és klinikailag ritkán alkalmazzák. Számos kísérleti kelátort, többek között a DTPA-t (amely a Nemzeti Stratégiai Tartalék Sugármérgezésre rendelkezésre áll), NaB-t és másokat is vizsgálnak, de klinikailag jelenleg nem állnak rendelkezésre.
Egyértelmű, hogy az EDTA , a DMPS és a DMSA növeli a Cd vizelettel történő kiválasztását, de úgy tűnik, hogy a DMSA-nak kevés hatása van a szervezet teljes Cd-terhelésére. In vitro és in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy az EDTA jobb, mint a DMSA az intracelluláris Cd mobilizálásában. A klinikai alkalmazásban az EDTA-nak tulajdonítják a reumatoid artritisz enyhülését , valamint az oxidatív stressz csökkentését , és az általános fémtoxicitás csökkentését . Az EDTA hatékonyságát nyilvánvalóan javítja a glutation egyidejű alkalmazása, amely szintén véd a nefrotoxicitás ellen; a hatékonyságot javíthatja az antioxidánsok, köztük a mannit, valamint a tiamin, a metionin vagy a cink egyidejű alkalmazása is. A DMPS-t nem vizsgálták olyan alaposan, mint az EDTA-t és a DMSA-t, de patkányoknál hatékonynak tűnik, Németországban recept nélkül kapható, és az Egyesült Államokban legálisan összeállítható.
Az FDA engedélyezte az EDTA-t ólom és más nehézfémek esetében, és hosszú ideje biztonságosan alkalmazzák. Nem szabad óránként egy grammnál gyorsabban adni, és nem szabad három grammnál nagyobb adagban adni ülésenként. A kezeléseket legalább öt nap különbséggel kell végezni, és az alapvető ásványi anyagokat a két kezelés között szájon át kell pótolni. Számos hatékony protokoll létezik, amelyek ezeket az elveket alkalmazzák.
A Cd a szaunázás során is jelentősen jelen van a verejtékben, ami mérsékelten sikeres módszernek tűnik a Cd testterhelés csökkentésére a tubuláris károsodás kockázata nélkül , bár lassabb ütemben, mint az EDTA-val történő intravénás kelátképzés.
6. Következtetés
A környezeti vegyi anyagoknak való emberi kitettségről szóló harmadik nemzeti jelentés (NHANES) szerint a Cd expozíció széles körben elterjedt az általános lakosság körében . Nem léteznek olyan szabványok, amelyek a vér- vagy vizelet Cd-méréseket a klinikai toxicitással korrelálnák; így nem vonható le következtetés a vér- vagy vizeletszintek jelentőségére vonatkozóan. Ez azért is igaz, mert a vér- és vizeletszintek nem korrelálnak a test terheltségével, amint azt korábban tárgyaltuk. Tekintettel a Cd mindenütt jelenlévő jelenlétére a környezetben, a Cd korábban tárgyalt multiszisztémás toxicitására és a fent említett klinikai protokollok bármelyike alapján alkalmazott EDTA-kezelés általában jóindulatú természetére, ésszerűnek tűnik a magas kockázatú egyének (dohányosok, ipari expozíciónak kitett személyek stb., mint fentebb) és a potenciális klinikai indikációkkal rendelkezők szűrése és a provokáció során emelkedett Cd-szintűek kezelése.