ESETISMERTETÉS
Egy 64 éves nő, akinek a kórtörténetében multinoduláris golyva, csontritkulás és nyombélfekély szerepelt, több hónapja aszténiára és nehézlégzésre hivatkozott. A kezdeti laboratóriumi vizsgálatok 9 g/dl-es Hb-értéket mutattak ki. A beteget a hematológiai osztályra utalták, ahol alacsony vértermeléssel járó normocitikus anémiát, valamint 8,2 g/dl összfehérje- és 4,2 g/dl albuminszintet észleltek. A szérum immunofixálásával IgG Kappa csúcsot észleltek. A csontvelőaspirátum diffúz plazmacitózist és főként monoklonális komponensű immunfenotípust mutatott, a myelóma-sejtekhez hasonló aberráns jellemzőkkel. A plazmociták százalékos aránya alapján az állapotot meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiának minősítették. A kreatininérték 1,6 mg/dl és a kreatinin clearance 23 ml/perc volt, a beteget a nefrológiára utalták. Az antinukleáris, antimitokondriális és citoplazmaellenes antitestek negatívak voltak. A vizelet immunofixálásakor 352 mg/24 h proteinuriát találtak, monoklonális csúcsok nélkül. A veseultrahangon a vesék 9,5 és 10,5 cm-esek voltak, és a kortikomedulláris terület megkímélt volt. Kezelést kezdtek orális vassal és eritropoetinnel.
A következő hónapokban magas vérnyomás alakult ki a vesefunkció progresszív romlásával, a kreatininszint elérte a 4,7 mg/dl-t. A bőr alatti sejtes szöveti biopszia negatív volt a kongóvörös festékre. Az echokardiográfia diasztolés diszfunkciót mutatott bal kamrai hipertrófia nélkül. A proteinuria elérte a 800 mg/24 h-t, és az immunofixálás monoklonális IgG kappa típusú és albumin nyomokat mutatott ki.
Aperkután vese biopsziát végeztek, és a mintát hagyományos fénymikroszkópiával, immunhisztokémiával és közvetlen immunfluoreszcenciával elemezték a kriosztatikus mikrotómával nyert 3 μm-es szeleteken. A fénymikroszkópia globálisan torz szerkezetet mutatott a súlyos glomeruláris érintettség és a krónikus tubulo-intersticiális nefropátia miatt, mérsékelt gyulladásos infiltrátumot mutatott lymphoid túlsúlyban és atrófiás tubuláris csoportokat szklerotizált glomerulákkal. Összesen tíz glomerulust lehetett azonosítani, ezek közül három szklerotizált volt, míg a többi lebenyszerű hasadékot, kifejezett diffúz mezangium-megnagyobbodást mutatott, gócos tendenciával (1. és 2. ábra), sejtes komponenst, PAS+ anyagot és retikuláris megjelenést. PAS+ anyagot lehetett megfigyelni a Bowman-kapszulán belül is, valamint a tubuláris bazális membránban, egy nyilvánvaló zónában, amely a Masson-trikromos festéssel fukszinofilnak tűnt. Kongóvörös technikával festődő anyag nem volt. A medullában a PAS-pozitív anyag kiterjedt interstitialis lerakódása volt látható.
A közvetlen immunfluoreszcens technikához a következő antiszérumokat alkalmaztuk (FITC): anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, anti-kappa láncok és anti-lambda láncok. Minden szeleten két glomerulus volt látható. Figyelemre méltó volt az anti-kappa láncok szérumának rögzülése a glomeruláris és tubuláris bazális membránban és a Bowman¿s kapszulában, beleértve a medullában látható interstitialis anyagot is (3. ábra). A kappa és lambda láncok immunhisztokémiai vizsgálata hasonló eredményeket hozott, mint az immunfluoreszcencia (4. ábra).
A patológiai diagnózis a kappa láncok lerakódása által kiváltott nefropátia és krónikus tubulo-interstitialis nefropátia volt.
VEGYEK
A biopszia után a vesefunkció tovább romlott, amíg a beteg vesepótló kezelésre szorult. A beteg jelenleg krónikus hemodialízisben részesül. Melfalánnal és prednizonnal történő kezelést indítottak, és a monoklonális IgG-csúcsot sikerült csökkenteni. Mindig gyakori transzfúziós terápiára szorult.
DISZKURZUS
A dysproteinémiás rendellenességeket a B-limfociták klónjai által végzett immunglobulinszintézis jellemzi. Ezek a vesebetegségek különböző formáihoz társulnak, mint például az Ig lerakódás vagy kicsapódás miatti nefropátia. A könnyűlánc-lerakódásos betegségben szenvedő betegeknél a tipikusan Kappa Ig-fragmentumok rendezetlen szemcsés módon halmozódnak fel, eltérve a “myeloma vesében” megfigyelhető kristályos lerakódástól, az amyloidosis fibrilláris lerakódásától és az immuntaktoid glomerulopathia mikrotubuláris lerakódásától. Az eltérő szerkezeti jellemzők felelősek a különböző klinikai képekért. A myelomás vese például akut fellángolások esetén is gyorsan veseelégtelenségig fejlődik, míg a túlnyomórészt mesangialis lerakódásokkal járó állapotok nefrotikus szindrómához hasonló klinikai képet eredményeznek.1
A granuláris vagy fibrilláris szöveti lerakódás kialakulását meghatározó tényezők nem tisztázottak egyértelműen. Ha az érintett betegekből származó könnyűláncokat egerekbe infundáljuk, a betegekéhez hasonló veseelváltozás jön létre. Ez arra utal, hogy a fehérje biokémiai jellemzőinek van jelentősége.2 Hasonlóképpen, néhány in vitro vizsgálat arra utal, hogy az aminosav-összetétel vagy a fehérje nettó töltése meghatározhatja a lerakódás kialakulását.3 Például kezdetben megfigyelték, hogy a betegek többségénél a láncok a szokásosnál hosszabbak vagy rövidebbek voltak, és ez nagyobb csapadékképződési hajlammal járt együtt. A legújabb vizsgálatokban a kezdetben nem észlelt láncok vizsgálata azt mutatta, hogy azok N-glikoziláltak, ami növeli a csapadékképző képességüket, és megnehezíti a szérumban való kimutatásukat.4 Továbbá a szekvenálási vizsgálatok azt mutatják, hogy a legtöbb rendellenesség az antigénkötésben részt vevő molekulaterületen belül lokalizálódik, így lehetséges, hogy a lerakódás kialakulásának első lépése az antigénként ható idegen komponenssel való kölcsönhatás lehet.5 Jelen eset különösen szemléletes példája a fehérjetípus fontosságának, mivel a látszólag alacsony fokú kóros fehérjeszintézis és vizeletkiválasztás súlyos, gyors és jellegzetes vesebetegséghez társul. A könnyűlánc-lerakódásos betegség eseteiben a vese érintettsége állandó, és a legtöbb betegnél veseelégtelenség és proteinuria alakul ki.6 Az esetek akár 55%-ában nefrotikus szindróma jelentkezik, és azoknál a betegeknél, akiknél a proteinuria 1 g/d-nél kisebb, a fő klinikai kép a tubulointerstitialis szindróma.7 Az esetek akár 40%-ában kimutatható hematuria. A végstádiumba jutás általában gyors és gyakran hasonló a különböző mértékű proteinuriával rendelkező betegek között. Más szervek ritkábban érintettek, mint az amiloidózis esetében, hepatomegália és májműködési zavar lehetséges, és ritkán szívérintettség is előfordul. A betegség társulhat más betegségekkel, például limfómával, leukémiával, Waldenström¿s makroglobulinémiával vagy myeloma multiplexszel, amelyeket az esetek akár 50%-ában diagnosztizálnak. A betegek 10-15%-ánál a monoklonális immunglobulin sem a vérből, sem a vizeletből nem mutatható ki. Ez valószínűleg nem a szekréció hiányának, hanem a szintézis utáni gyors szöveti lerakódásnak vagy a fehérje lebomlásának köszönhető.
A vesebiopsziás minták fénymikroszkópos vizsgálata mindig eozinofil PAS-pozitív anyag lerakódását mutatja a bazálmembrán külső részén. A glomeruláris elváltozások heterogénebbek, legjellemzőbb a noduláris glomeruloszklerózis. A mezangialis csomók PAS-pozitív Congo-vörös-negatív anyagból állnak, ami a legtöbb esetben hipercellularitással jár együtt. A korai stádiumban vagy enyhe érintettség esetén csak a mezangiummátrix növekedését és enyhe hipercellularitást lehet találni, a bazálmembránok enyhe megnagyobbodásával. Előrehaladott betegségben kifejezett interstitialis fibrózis is megfigyelhető, amely a tubuláris elváltozásoktól független lerakódásokat is tartalmaz.8 Az artériák, arteriolák és peritubuláris kapillárisok bazálmembránjához kapcsolódó lerakódások mellett megfigyelhetők. A differenciáldiagnózist a diabéteszes noduláris glomeruloszklerózissal kell felállítani. Ebben az állapotban a Kimmelstiel-Wilson¿s gócok gyakrabban lokalizálódnak a glomerulus perifériáján, és exsudatív elváltozások és hialinózis az efferens artériákban is megfigyelhető. Az amiloidos nefropátiával való differenciáldiagnózis felállítása Congo-vörös festéssel történik, amely a könnyűlánc-lerakódásokban negatív.
Az immunfluoreszcens technika a tubuláris bazálmembránok mentén a fénylánc-ellenes, főként kappa-típusú antiszérum rögzülését mutatja. A glomeruláris lerakódások kiterjedten figyelhetők meg az alapmembránokon és kevésbé markánsan magukban a gócokban, és a fixáció jellemzően gyengébb, mint a tubulusokon. A gócos elváltozások nélküli betegeknél mezangiumos érintettség is észlelhető.
A Bowman¿s-kapszula bazálmembránján belül a könnyűláncok lineáris lerakódásai is megfigyelhetők, és mindig jelen vannak az érfalakban. Az immunfluoreszcencia az amyloidosishoz képest erősen pozitív, mivel a lerakódásokat alkotó Ig-frakció jellemzően az állandó régió.1
Elektronmikroszkópián elektrondenzitású anyag granuláris lerakódásai figyelhetők meg a bazálmembránok külső oldala mentén és a mesangialis csomókban. A bazális membránok megőrződnek.
A betegség alakulása változó, mivel az extrarenalis lerakódások a teljesen tünetmentestől a súlyos organikus diszfunkcióig terjedhetnek. A publikált sorozatokban a diagnózis felállításától számított túlélés 1 hónap és 10 év között változhat. A prognózis rosszabb a társult myelomával és nagyobb extrarenalis érintettséggel rendelkező betegeknél.
A kezelés az immunglobulin-termelés csökkentésére irányul kemoterápiával, hogy a monoklonális fehérjét termelő plazmasejtklónt elpusztítsák. Fiatal betegeknél egyidejűleg csontvelő-átültetést végeznek. Egyes esetekben nemcsak az immunglobulin eltűnését figyelték meg a vérben és a vizeletben, hanem a mezangialis csomós elváltozások és a könnyűlánc-lerakódások visszafejlődését is. Ez alátámasztja a súlyos zsigeri érintettségű betegek agresszív megközelítését.9 Néhány olyan esetről számoltak be, amelyekben a vesefunkció jelentősen javult, még a vesepótló kezelés megkezdése után is. Transzplantáció után a betegség mindig kiújul. Emiatt a transzplantáció csak akkor javallott, ha teljes hematológiai remissziót érnek el.10
KÉRDÉSEK
Dr. Rivera (Ciudad Real-i Általános Kórház). Gyakran találkozunk olyan betegekkel, akiknél meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiát és veseérintettséget diagnosztizáltak a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésével és enyhe proteinuriával. A legtöbb beteg előrehaladott életkorú, és olyan kísérőbetegségek, mint a 2-es típusú diabetes mellitus vagy az arterioszklerózis, amelyek szintén a veseérintettséghez társulnak. A klinikai képet ilyenkor nefroangiosclerosisnak vagy diabéteszes nefropátiának diagnosztizálják. Ebben a helyzetben a vér és a vizelet immunofixálási eredményei jelzik-e a könnyűláncú nefropátia jelenlétét? Milyen típusú immunglobulin vagy könnyűlánc a leginkább nefrotoxikus?
R: A könnyűláncok, elsősorban a kappa típusúak jelenléte az immunofixálásban (szem előtt tartva, hogy az esetek 10-15%-ában nem mutatható ki) rámutat e nefropátia jelenlétére, különösen, ha a nephroangiosclerosist megmagyarázhatatlan proteinuria kíséri, vagy ha a diabéteszes nefropátia gyors progressziója áll fenn.
Többnyire a kappa izotípust azonosítják, bár úgy tűnik, hogy a nefrotoxicitást a lerakódási konformáció határozza meg. Mindazonáltal az Ig-láncok különböző mutációi is szerepet játszhatnak a lerakódás típusában. Azt is megfigyelték, hogy amiloidózis esetén a lambda lánc különböző változó régiói határozhatják meg a különböző szövetekhez való affinitást.11
Dr. Poveda (Hospital of Bellvitge. Barcelona). Az Ön esete világosan illusztrálja a könnyű láncú nefropátia rossz prognózisát. Másrészt egyes szerzők rámutatnak, hogy kemoterápiával jó eredményeket lehet elérni, ha korán alkalmazzák. Ez a korai diagnózis mellett szól. Véleménye szerint melyek a vese biopszia indikációi monoklonális gammopátiában és veseérintettségben szenvedő betegeknél?
R: A meghatározatlan jelentőségű gammopátia prevalenciája a 70 év feletti betegeknél 3%, és ez az arány az életkorral nő. A kísérő morbiditás, amely magyarázhatja a vesebetegséget, szintén nagyon gyakori, amint azt már megjegyeztük. Úgy gondoljuk tehát, hogy nem eredményes minden esetben biopsziát ütemezni. Úgy gondoljuk, hogy az indikációt azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a veseelégtelenség más oka nem mutatható ki, vagy ha a vesefunkció megmagyarázhatatlan romlása alakul ki. Érdekes lenne, ha a jövőben a patogenezisért felelős fehérjék konformációs jellemzőit is ki lehetne mutatni.
Dr. Julia Blanco (San Carlos Klinikai Egyetemi Kórház. Madrid). A glomerulusok ezüstmeténamin festéssel erősen pozitívak. Látott már hasonlót a könnyűlánc-betegség más eseteiben is? A Madridi Klinikai Egyetemi Kórházban látott betegeknél a mezangialis csomók, valamint a megnagyobbodott tubuláris bazálmembránok erősen argentofilok. Egyes nefropatológiai könyvekben, például Tisher¿Brenner¿s textbook of Renal Pathology című könyvében azonban dogmaként rögzítik a glomeruláris lerakódások ezüsttechnikával való negativitását. Mit gondol erről?
R: Valójában a pozitivitást is leírták hasonló esetekben. Úgy gondolom, hogy az ezüsttechnika hasznos, de az eredményeket óvatosan kell értelmezni, valószínűleg figyelembe véve az időbeli lefolyást és a különböző összetételű, az ezüstfestékekhez eltérő affinitású láncokat.