Gaffigan színpadi színésznőként kezdte pályafutását regionális színházakban, majd New Yorkba költözve szkeccskomédia-csoportokban és kis színházi társulatokban lépett fel, ahol drámaírók eredeti darabokat dolgoztak ki. Gaffigan megalapította a Shakespeare on the Playground nevű nonprofit színházi társulatot, amely teljes Shakespeare-darabok előadásán keresztül tanítja a városi fiatalokat műveltségre és produkcióra. Barátjával és későbbi férjével, Jim Gaffigannel közösen kezdett el komédiákat írni és produkálni. Azóta Gaffigan segített Jim mind az 5 komédia különkiadásának megírásában és produceri munkájában, és az ötödik különkiadásának rendezője is volt.
Gaffigan társszerzője volt a Pale Force című animációs sorozatnak, amelynek főszereplői Jim Gaffigan és Conan O’Brien voltak, és amelyért Emmy-jelölést kapott. Ezen testvéreivel, Paul Noth-tal, a New Yorker karikaturistájával és Patrick Noth-tal, a vígjátékok írójával és zeneszerzőjével dolgozott együtt.
2013-ban Gaffigan a férjével egy The Jim Gaffigan Show című pilotfilm fejlesztésébe kezdett. Miután az NBC-vel és a CBS-szel dolgoztak együtt, a show a TV Landnél kötött ki, ahol Gaffigan mind a 22 epizód társírója és executive producere volt Jimmel együtt. Ő rendezte a 2. évad záró epizódját. 2016 augusztusában Jim és Jeannie úgy döntöttek, hogy nem folytatják a show 3. évadát, hogy több időt tölthessenek a családjukkal.
2015 júliusában Gaffiganék megjelentek az NPR Ask Me Another című műsorában, ahol Gaffigan eljátszotta a Newlywed Game egy változatát; minden választ helyesen adott meg.
2016. április 8. óta Gaffigan szerepelt a 2017-es Chrysler Pacifica marketingkampányában, amelyben Jim Gaffigan és a házaspár gyermekei szerepeltek.
2016 márciusában Christopher-díjat kapott a The Jim Gaffigan Show 1. évadának “My Friend the Priest” című epizódjáért. Emellett megkapta az Eloquentia Perfecta díjat a Fordham Egyetemtől a televíziózás és média területén végzett munkájáért.
2016 májusában Gaffiganék tartották a diplomaosztó beszédet az Amerikai Katolikus Egyetemen. Gaffiganék 2018. május 20-án Gaffigan alma materében, a Marquette Egyetemen is elmondták a diplomaosztó beszédet. A diplomaosztó ünnepség részeként mindketten megkapták a Doctor of Humane Letters tiszteletbeli doktori fokozatát.
2018 júniusában Gaffiganék kiadtak egy rövid videót, amelyet Gaffigan írt és rendezett, főszerepben Jim, Marre, Jack, Katie, Michael és Patrick Gaffigan A Short Film by @JeannieGaffigan címmel.