Áttekintés
– A hidegagglutinin betegség egy immunmediált hemolitikus anémia, amelyet a vörösvértestek felszínén lévő komplement jellemez.
– A betegek felénél megfigyelés indokolt, mert a hemolízis kompenzálódik.
– Létezik poliklonális és monoklonális forma; az előbbi önkorlátozó, az utóbbi krónikus tartós hemolízist eredményez.
– A terápia magában foglalja a hemolízis közvetítéséért felelős immunglobulin M monoklonális fehérje termelésének csökkentését, és újabban komplementgátló terápiákat, amelyeket még nem engedélyeztek, a komplement által közvetített hemolízis megszüntetésére.
Páciensek bemutatása
1. beteg
Egy 67 éves férfi 9,6 g/dl-es hemoglobinszinttel került a helyi onkológushoz. Az onkológus immunglobulin M (IgM) kappa monoklonális fehérjét talált, az IgM-szint 376 mg/dl volt. A következő 17 év megfigyelése során az IgM monoklonális fehérje szintje 1330 mg/dl-re emelkedett. A helyi onkológus Waldenström-makroglobulinémiát diagnosztizált és kemoterápiát javasolt, a beteg pedig második szakvéleményt kért.
A beteg hemoglobinszintje 10,2 g/dl, a retikulociták száma 3%, a monoklonális fehérje csúcsértéke 1 g/dl, a haptoglobinszint nem volt mérhető, a teljes bilirubinszint 1,6 mg/dl, a direkt bilirubinszint pedig 0,3 mg/dl volt. A direkt antiglobulin teszt pozitív volt (2+), akárcsak az antikomplement direkt antiglobulin teszt (2+). A hideg agglutinin titer 1:131 072 volt. A csontvelőbiopszia vörösvérsejt-hyperpláziát és 15-20%-ban lymphoplazmatikus lymphoma infiltrációt mutatott ki, mind gócos, mind interstitialis formában. Megfigyelést javasoltak, és a hemoglobinszint 6 hónapig stabil maradt. A 22 hónapos megfigyelés után a betegnél akut vírusos bronchitis alakult ki. Ez 6,5 g/dl-es hemoglobinszintet és 6%-os retikulocitaszámot eredményezett. A laktát-dehidrogenáz (LDH) szintje 339 U/L-re, az összes bilirubin pedig 2,5 mg/dl-re emelkedett. A beteg dexametazonban részesült, aminek hatására a hemoglobinszint nem javult, és a vércukorszint 610 mg/dl lett. A beteg ezt követően 4 hétig rituximabot (Rituxan, Genentech/Biogen) kapott. Két hónappal később a hemoglobinszint 12,2 g/dl volt, bár a haptoglobin továbbra sem volt mérhető. A hidegagglutinin-titer 1:65 536 volt. A direkt antiglobulin vizsgálat továbbra is pozitív maradt (2+). Az IgM-szint 375 mg/dl-re csökkent.
2. beteg
Egy 11 éves gyermek lázzal és köhögéssel, 39,4 °C-os hőmérséklettel és 140 bpm-es pulzusszámmal jelentkezett. A beteg hemoglobinszintje 8 g/dl volt. A fehérvérsejtszám 20 000 mm3 volt. Az alanin-aminotranszferáz szintje 86 U/L volt. A Mycoplasma pneumoniae titer eredménye 1:320 volt. A perifériás vérkenetek agglutinációt mutattak, és a hideg agglutinin titer pozitív volt. A mellkasröntgen kétoldali infiltrációt mutatott. A betegnél erythromycin-terápiát indítottak. Két nappal később a beteg hemoglobinszintje 3,8 g/dl volt, a haptoglobin nem volt mérhető, az LDH-szint 1397 U/L volt. A beteg melegített vörösvértesteket és intravénás immunglobulint kapott, és 13 nappal később 8,7 g/dl-es hemoglobinszinttel elbocsátották. A hemoglobinszint 10 héttel később 13,3 g/dl volt, és a hideg agglutinin 6 hét múlva nem volt kimutatható.
Kommentár
Az első betegnél klasszikus hidegagglutinin-betegség áll fenn, monoklonális IgM-mel, amely komplementet rögzít a vörösvérsejtmembránhoz, ami extravascularis hemolízist eredményez. A vérszegénységet kezdetben tévesen makroglobulinémiának tulajdonították. Ilyen betegeknél azonban nem alakult volna ki vérszegénység 20%-nál kisebb csontvelőérintettség mellett. A hemolízis kompenzálódott, amíg vírusfertőzés nem következett be. A beteg szupportív kezeléssel a kiindulási szintre gyógyult, tartósan alacsony fokú hemolízissel.
A második betegnél klasszikus posztinfekciós hidegagglutinin betegség alakult ki. Az ilyen betegség súlyos lehet, de általában önkorlátozó és szupportív kezeléssel kezelhető, teljes gyógyulás várható.
Bevezetés
A hideg agglutinin hemolitikus anémia az immunmediált hemolitikus anémia egyik formája. Patofiziológiája egy IgM fehérje, amely lehet monoklonális (hideg agglutinin betegség) vagy poliklonális (általában posztinfekciós). Az IgM fehérje a vörösvérsejtek felszínéhez rögzíti a komplementet. A C3 lerakódik a vörösvértestek felszínén. A C3-konvertáz eltávolítja a C3a-t, és a vörösvértesteket ezután C3b borítja. A mononukleáris fagocita rendszer felismeri a C3b-t, ami a vörösvértest egy darabjának megkötéséhez és eltávolításához vezet, ami a perifériás vérkenetben szferocitákat eredményez. A C3-mal bevont vörösvértestek felismerhetők a komplement közvetlen antiglobulin vizsgálatával. Ha a közvetlen antiglobulin teszt negatív a komplementre egy vérszegénységben szenvedő betegnél, a hideg agglutinin megtalálásának valószínűsége mindössze 1%. Ezért, ha a direkt antiglobulin vizsgálat negatív, a hideg agglutinin vizsgálat valószínűleg klinikailag nem indokolt.1 A hemolízis általában mérsékelt, mivel a C3b-vel bevont vörösvértestek végül hasadnak, és C3d marad a felszínükön. A C3d nem lép kölcsönhatásba a mononukleáris fagocita rendszerrel, és ezek a sejtek ellenállóvá válnak a hemolizissal szemben. Ez jól kompenzált krónikus hemolitikus állapotot eredményezhet, és ezek a betegek nem feltétlenül transzfúziófüggők.
A “hideg agglutinin hemolitikus anémia” kifejezés kissé félrevezető, mert nem a külső környezet hőmérsékletére, hanem a vörösvértestek in vitro viselkedésére utal a vérbank laboratóriumában. Az IgM-mel bevont vörösvértestek csak akkor agglutinálódnak in vitro, ha antiglobulin antiszérát adunk hozzá, és a sejteket 37°C-on inkubáljuk, ezért a “meleg immunhemolitikus vérszegénység” kifejezés. Ha a hemolízist IgM antitest közvetíti, a fehérje mérete áthidalja a vörösvértestek közötti teret, és 3°C-os hőmérsékleten humán antiglobulin hozzáadása nélkül agglutinációt eredményez, ezért a “hideg agglutináció” kifejezés.
Amikor egy IgM antitest a vörösvérsejtek felszínén rögzíti a komplementet, az lehet poliklonális IgM vagy monoklonális IgM. A poliklonális IgM a fertőzésre adott elsődleges immunválasz része. A poliklonális hideg hemolízis általában a gyermekpopulációban fordul elő. A leggyakrabban leírt fertőzések a Mycoplasma pneumoniae és az Epstein-Barr-vírus által közvetített fertőző mononukleózis. A fertőzések egész sora okozhat azonban hemolízist, az influenzától a maláriáig. A hemolízisről a programozott halál ligandum 1 elleni gátlókkal kapcsolatos mellékhatásként is beszámoltak.2 Mivel az IgM-szint az elsődleges immunválasz része, hetek alatt csökken, és ennek következtében a hemolízis általában átmeneti, és csak szupportív kezelést igényel. A hidegagglutinin-betegséghez társuló IgM-antitest specifikus az I antigéncsoportra, amely minden vörösvértestben mindenütt megtalálható. Vannak jelentések anti-Pr hidegagglutinin ellenes antiglobulinokról.3 Az ebből eredő pozitív direkt antiglobulin teszt zavarja a vörösvértestek kereszthelyettesítését, ami kihívást jelent a transzfúziós támogatásban a fertőzés utáni intervallumban. Speciális laboratóriumokban az immunglobulin kioldható a vörösvértestek felszínéről, ami lehetővé teszi a vér megfelelő kereszthelyettesítését. Életveszélyes körülmények között azonban az ABO- és Rh-kompatibilis vörösvértestek transzfúziója elegendő az akut kardiovaszkuláris kompromisszum megelőzésére, és még a fel nem ismert alloantitestek jelenlétében is késleltetett hemolitikus transzfúziós reakciót eredményezne, amely aztán kezelhető, amikor a kardiovaszkuláris dinamika javul.
A gyakoribb forgatókönyv az idős beteg, akinek IgM-fehérje monoklonális. Ez a monoklonális IgM általában alacsony szintű, jellemzően 2 g/dl alatti, és sok beteg nem teljesíti a Waldenström-makroglobulinémia kritériumait (10%-os csontvelőinfiltráció klonális sejtekkel). A vörösvértestekhez komplementet rögzítő szérum monoklonális IgM jelenléte krónikus immunohemolitikus anémiát eredményez. Egy 377 IgM monoklonális fehérjével rendelkező beteg retrospektív elemzése során 16 (4,2%) betegnél fordult elő hideg agglutinin hemolízis.4
Nem szabad elfelejteni, hogy a véradók rutinszerű szűrése során alacsony titerű hideg agglutinineket találnak. Ezek a hideg agglutininek alacsony titerűek és alacsony aviditásúak a vörösvérsejtmembránhoz, és nem eredményeznek vörösvérsejtmembrán-veszteséget. Ezek a vörösvértestek biztonságosan transzfundálhatók.5
A hideg agglutininek klinikailag releváns titerértéke általában nagyobb, mint 1:64, és az extravascularis hemolízis tipikus leleteit okozzák. Jellemző a retikulocitózis, az LDH emelkedése, a haptoglobin fogyasztása és az indirekt bilirubin emelkedése. Az exacerbációkat akut vírusfertőzések előidézhetik, mint az 1. betegnél. Ilyenkor az intravaszkuláris hemolízis jelei jelentkezhetnek, beleértve a szérummentes hemoglobin és a vizeletben lévő hemoglobin emelkedését. A hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél a vörösvérsejtmembránon magas a komplement szintje, és ennek következtében a meleg közvetítésű hemolízisre alkalmazott standard terápiák sikertelenek. A kortikoszteroidok és a lépeltávolítás következetesen nem jelentenek előnyt a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek számára. A javasolt diagnosztikai vizsgálati értékelést az 1. táblázat tartalmazza.
Klinikai manifesztációk
Bár a hideg agglutinin betegség elsődleges manifesztációja a hemolitikus anémia, a betegeknél fokozott az akrocianózis és a vénás tromboembólia kockázata is. Egy retrospektív elemzésben a hidegagglutinin-betegségben szenvedő betegek 31%-ának volt trombózis miatt orvosi igénye, míg a megfelelő összehasonlításban 20%-nak.6 Egy dániai vizsgálatban a hidegagglutinin-betegség prevalenciája 1,26 volt 100 000 főre, az incidencia aránya pedig 0,18 volt 100 000 személyévre vetítve. A medián életkor a diagnózis felállításakor 68,5 év volt. Ez a medián életkor megfelel az IgM monoklonális gammopátiák kialakulásának kockázatának kitett populációnak. A vénás tromboembólia előfordulási aránya 52,1 volt 1000 személyévre vetítve, ami közel kétszerese a kontrollpopulációénak.7 Egy 29 beteggel végzett megfigyeléses vizsgálatban a követési időszak alatt betegévenként 7,1 súlyos anaemiás eseményt figyeltek meg. A kohorsz 65%-ánál volt szükség transzfúzióra, átlagosan 11 transzfúzióra betegévenként.8 Az orvosi kárbejelentések áttekintése során a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek 31%-ánál volt tromboembólia miatt orvosi kárbejelentés, míg a párosított csoport 20%-ánál.6
A hideg agglutinineket több mint 100 évvel ezelőtt azonosították először. A valaha azonosított első monoklonális antitest egy hideg agglutinin volt, amelyet Dacie írt le 1957-ben.9 Esetenként a betegeknél előfordulhat IgG vagy IgA hideg agglutinin, de a hideg agglutininok többsége IgM, mivel hatékonyan rögzítik a komplementet a vörösvértestek felszínén. Becslések szerint a hidegagglutinin-betegség az összes autoimmun hemolitikus anémia 15%-áért felelős. Még azokban a betegekben is, akiknek az antitestje alacsony termikus amplitúdóval rendelkezik, a vörösvértestek a keringés akrális részein még enyhe környezeti hőmérsékleten is agglutinálódhatnak, ami komplementkötéshez és komplement-mediált hemolízishez vezet. A monoklonális IgM-fehérjék a központi keringésben történő felmelegedéskor leválnak a vörösvérsejtmembránról. Az IgM nem található meg a felszínen, de a C3b kötve marad, és kiváltja a vörösvértestek kiürülését.
Egy norvég tanulmány szerint a hidegagglutinin-betegség előfordulása 16 volt egymillió lakosra vetítve, a diagnózis felállításakor a medián életkor 67 év volt. Kilencvenegy százalékuknak hideg okozta keringési tünetei voltak, 74 százalékuknál lázas betegségek során súlyosbodott a vérszegénység, és a betegek fele legalább egyszer kapott vörösvérsejt-transzfúziót. Az átlagos kezdeti hemoglobin a diagnózis felállításakor 9,2 g/dl volt. Mint korábban említettük, 377 IgM monoklonális fehérjével rendelkező beteg közül 16 (4,2%) szenvedett hideg agglutinin betegségben.4 A 2. táblázat egy teljesen tünetmentes beteg teljes vérképét mutatja, akinek a hideg agglutináció hamis eredményekhez vezetett a vérkomponensek mérésére szolgáló standard Coulter számláló használatával. Az agglutináció az átlagos korpuszkuláris térfogat hamis emelkedését és a megszámlált vörösvértestek számának artifaktuális csökkenését eredményezte. A hemoglobinmérést ez nem befolyásolja, mivel a hemoglobin mérése a vörösvérsejtek lízisének elvégzése után történik.11
A Mayo Klinikán végzett retrospektív elemzésben a diagnózis felállításakor az átlagéletkor 72 év volt, és a leggyakoribb tünet az akrocianózis volt, amely a betegek 44%-ánál fordult elő.12 A hideg által kiváltott tünetek a betegek 39%-ánál jelentkeztek, 40%-a kapott transzfúziót a megfigyelés során, és 82%-a kapott valamilyen gyógyszeres kezelési formát. Mivel gyakorlatilag minden betegnél monoklonális IgM-fehérje van, gyakori, hogy a csontvelőben a monoklonális fehérje szintéziséért felelős B-limfociták klonális populációját találjuk. A betegek körülbelül felénél a morfológia lymphoplazmatikus lymphoma volt.12 Egy másik vizsgálatban a lymphoplazmatikus lymphoma diagnosztikusnak tekintett MYD88 mutációt csak a betegek 25%-ánál mutatták ki, ami arra utal, hogy a hideg agglutinin betegség egy különálló lymphoproliferatív betegség, klonális B-sejtekkel.13 Még azoknál a betegeknél is, akiknél a csontvelőben nem mutatható ki lymphoma, az immunglobulin nehéz és könnyű láncának génátrendeződéseit lehet kimutatni. Az IgH V34 nukleotidszekvenciáját, amely az I antigénnel szembeni reaktivitást jelezné előre, még olyan betegeknél is kimutatták, akiknél morfológiailag nem volt nyoma a csontvelő érintettségének.14 Feltételezhető, hogy kellően érzékeny technikák alkalmazása esetén minden betegnél a csontvelőben a B-limfociták klonális populációja található. Ezen esetek egy része elérné a rosszindulatú limfóma szintjét, míg mások e küszöbérték alá esnének.
Kísérleteket tettek a hidegagglutinin-titerek normál tartományának meghatározására.15 Az életkorral és nemmel korrigálva az 1:4-es vagy annál alacsonyabb titerek szinte mindig ártalmatlan véletlen leletnek számítottak. Az 1:64-es vagy magasabb titerrel rendelkező betegeknél jelentős volt a klinikailag jelentős betegség kockázata.
Különleges óvintézkedésekre van szükség azoknál a hideg agglutininnel rendelkező betegeknél, akik olyan sebészeti beavatkozásokon esnek át, amelyeknél extracorporalis keringés szükséges.16 Ha a sejtek elérik a szobahőmérsékletet, agglutináció léphet fel, ami elzárhatja a membránoxigenizátort és klinikailag jelentős anaemiát eredményezhet intraoperatívan. Ha a műtét előtti keresztszűrés során hideg agglutinint találnak, a meleg indukció és a vér felmelegítése a keresztszűrés ideje alatt csökkentheti a műtéti szövődmények kockázatát.17 Magas hőmérsékletű plazmacserét is alkalmaztak olyan betegnél, akinek hideg agglutininje anti-I specifitású. A szobát 29 °C-ra melegítettük; meleg takarókat, melegítő párnákat és 2 vérmelegítőt használtunk; és melegítőcsomagokat alkalmaztak az összes exponált csőre, ami biztonságos műtétet eredményezett.18
Terápia
A monoklonális IgM-mediált hideg agglutinációban szenvedő betegek körülbelül felénél krónikus, stabil anémia alakul ki, amely a folsavpótláson túl nem igényel aktív terápiát (ahogy az minden krónikus hemolízisben szenvedő betegnél szükséges). Terápia azonban indokolt a betegek azon jelentős hányadánál, akiknek tüneteket okozó vérszegénysége van, vagy rendszeres vörösvérsejt-transzfúzióra van szükségük, az allo-antitest-szenzitizáció és a vastúlterhelés kockázatával. A kezdeti terápiák mind arra irányultak, hogy csökkentsék a vörösvérsejtmembránon történő komplementkötésért felelős IgM monoklonális fehérje termelését. Meg kell ismételni, hogy sem kortikoszteroidokat, sem lépeltávolítást nem szabad alkalmazni a hideg agglutinin vérszegénység kezelésére. Az ezeknél a betegeknél alkalmazott terápiák többsége a Waldenström-makroglobulinémia kezelésének tapasztalataiból származik. Az egyszeri hatóanyagú rituximab volt az első olyan beavatkozás, amelynek hatékonyságáról beszámoltak. A betegek körülbelül fele reagál a rituximab-monoterápiára. A válaszok azonban nem tartósak; a válasz medián időtartama kevesebb, mint 1 év.19 A hideg agglutinin betegség kezelésére alkalmazott egy hatóanyagú rituximabról több esetsorozatot és esetjelentést publikáltak.20 Gyakori a 2-3 g/dl-es hemoglobinszint-emelkedés, valamint az IgM 50%-nál nagyobb mértékű csökkenése, de tartós válaszokról ritkán számolnak be.
A Waldenström-makroglobulinémiában is alkalmazott bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology) előnyösnek bizonyult a hidegagglutinin betegségben szenvedő, vérszegény betegeknél.21 Az objektív válaszok aránya azonban kevesebb, mint 50%, és a követési idő viszonylag rövid.22 A fludarabin és rituximab kombinációja a jelentések szerint 75%-os válaszarányt eredményezett, 20%-ban teljes remissziót. A fludarabin-terápia azonban meglehetősen myeloszuppresszív és immunszuppresszív lehet ebben a populációban, és alkalmazását gondosan mérlegelni kell a kockázatokkal szemben.23 Egy esetsorozatban a betegek 76%-a reagált, 21%-uk teljes választ, 55%-uk pedig részleges választ ért el. A válasz időtartama több mint 66 hónap volt. A fludarabin megfontolandó a súlyosan érintett betegek hosszú távú kezelésében.24
A rituximab és a bendamusztin (Treanda, Bendeka; Teva) szintén igen hatásosnak bizonyult a krónikus hidegagglutinin betegségben. Egy egykarú, 2. fázisú vizsgálatban a 32 beteg (71%) közül, akik reagáltak a kezelésre, 40%-nak teljes, 31%-nak pedig részleges volt a válasz. A betegek egyharmadánál 3. vagy 4. fokú neutropeniát észleltek, de csak 11%-uknál alakult ki fertőzés. A rituximab/bendamustin rendkívül hatékony és biztonságos, és a hideg agglutinin betegség első vonalbeli terápiájának tekinthető.25,26
A hideg agglutinin hemolitikus anémia kezelésének másik stratégiája nem az IgM termelésére, hanem a C3 vörösvérsejtmembránhoz való rögzülésének megakadályozására összpontosít. Az eculizumab (Soliris, Alexion), a C5 gátlója, amelyet a paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria kezelésére használnak, a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek számára előnyösnek bizonyult. Az eculizumab azonban a C3-tól lefelé hat, és elméleti szempontból elsősorban azoknak a betegeknek kedvezne, akiknek a hemolízise intravaszkuláris, és akiknél a komplementkaszkád C9-en keresztül történő aktiválódása vörösvérsejt-lízist eredményez. Ez a forgatókönyv a betegek kisebbségére vonatkozik.27 A hideg agglutinin betegségben alkalmazott eculizumab egyik esetsorozatában az LDH-szint – ami az elsődleges végpont volt – jelentősen csökkent. Sajnos a hemoglobin emelkedése, az előnyök elsődleges klinikai mérőszáma, 9,35 g/dl-ről csak 10,15 g/dl-re emelkedett. Ez a növekedés várhatóan minimális klinikai hasznot eredményez, bár a vizsgálatban részt vevő 13 betegből 8 transzfúziós függetlenséget szerzett.28 A C1q gátlójával bebizonyosodott, hogy az agglutináció in vitro blokkolható, és egy C1q-hez nagy affinitással kötődő monoklonális antitestről kimutatták, hogy egy in vitro rendszerben blokkolja a klasszikus komplementaktivációt és a hemolízist.29 Egy olyan antitestet is kifejlesztettek, amely a C1q-t gátolja, és jelenleg aktív tesztelés alatt áll.30 Ez a szer, amelyet naponta infúziós pumpával szubkután adnak be, gátolja a hemolízist. Egy 6 betegen végzett vizsgálatban valamennyi betegnél 3,5 g/dl-nél nagyobb hemoglobin-növekedést tapasztaltak, az átlagos emelkedés 4,3 g/dl volt. A haptoglobinszint a 6 betegből 4 betegnél 1 héten belül normalizálódott.31 A komplementgátló abbahagyása a hemolízis gyors kiújulását eredményezte, amely az ismételt kezelés után ismét kontrollálhatóvá vált.32 A komplementgátlók további vizsgálata ebben a betegségben fontos.
Következtetés
A hideg agglutinin hemolitikus rendellenesség egy komplement által közvetített hemolízis, amely pozitív eredménnyel jár a direkt antiglobulin tesztben. A betegek túlnyomó többségében egy IgM fehérje felelős a komplementkötésért. A hidegagglutinin-betegség poliklonális formája olyan posztinfekciós hemolízis, amely elsődleges immunválaszhoz társul. Elég súlyos lehet, de önkorlátozó, és általában csak szupportív kezelést igényel. A hidegagglutinin-betegség monoklonális formája általában limfoproliferatív rendellenességhez társul, amely lehet limfoplazmás limfóma vagy más típusú, alacsony fokú limfoproliferatív rendellenesség. A kezelések feloszthatók az IgM-termelődést megakadályozó és a komplement kaszkád aktiválódását megakadályozó kezelésekre.
Tájékoztatás
Dr. Gertz személyes tiszteletdíjakról számol be az Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice és Janssen; támogatások és személyes tiszteletdíjak a Spectrumtól; valamint előadói díjak a Teva, Johnson & Johnson; Medscape és DAVA Oncology cégektől. Tagja volt az AbbVie adatbiztonsági ellenőrző bizottságának, valamint a Pharmacyclics és a Proclara tanácsadó testületének. Oktatási programokat fejlesztett az i3 Health számára, jogdíjat kapott a Springer Kiadótól. Támogatást kapott az Amyloidosis Alapítványtól, a Nemzetközi Waldenström Makroglobulinémiás Alapítványtól és az NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1-től. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. A direkt antiglobulin vizsgálati eredmények felhasználása a szükségtelen hidegagglutinin vizsgálat csökkentésére. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutinin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Egy kevert krioglobulinémiás betegben rituximab-kezelést követően kialakuló anti-Pr hidegagglutinin miatt kialakuló katasztrofális multiplex szervi iszkémia. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospektív study of 377 patients. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. A leggyakoribb vörösvértest-antitestek felmérése: hema-quebec tapasztalatai . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidence of thromboembolic events is increased in a retrospektive analysis of a large cold agglutinin disease (CAD) cohort . Blood. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. The occurrence and survival of cold agglutinin disease in Denmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutinin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medicationations, transfusions, and health care utilization. Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. A hideg hemagglutinin szindróma. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. A hidegagglutinin betegség. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70 éves nőbeteg, a hematokrit- és hemoglobinértékek közötti eltéréssel: a hideg agglutinin hatása a teljes vérképre. Biochem Med (Zágráb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Hideg agglutinin betegség. Blood. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. A hideg agglutinin betegség fenotípusosan elkülönülő klonális B-sejtes rendellenesség . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolitikus anaemia and lymphoproliferative disorders: 20 beteg retrospektív vizsgálata klinikai, hematológiai és molekuláris leletekkel. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. A hidegagglutinin-titerek normál tartományának meghatározása . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Hideg agglutininok kardiopulmonális bypass-t igénylő szívműtéten átesett betegeknél. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Aszangvinos del nido cardioplegia egy aortabillentyűpótló betegnél hideg agglutininekkel. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Magas hőmérsékletű plazmacsere kombinált magas titerű hideghemagglutinin betegség és krioglobulinémia esetén szívműtét előtt: esetjelentés. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. A hidegagglutinin közvetítette autoimmun hemolitikus anémia diagnózisa és kezelése. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Hideg agglutinin betegség: rituximabbal kezelt ritka eset . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Bortezomib rövid kúra anémiás, visszaeső hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél: 2. fázisú prospektív GIMEMA vizsgálat. Blood. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Bortezomabbal sikeresen kezelt egyidejű krioglobulinémiás vasculitis és hideg agglutinin betegség: esetjelentés. Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Hogyan kezelem a hideg agglutinin betegséget. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. Magas válaszadási arány és tartós remisszió a fludarabin és rituximab kombinációs terápiát követően krónikus hideg agglutinin betegségben. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustin plusz rituximab krónikus hideg agglutinin betegségben: egy skandináv prospektív multicentrikus vizsgálat eredményei. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. A rituximab-bendamusztin hatékonysága hideg agglutinin hemolitikus anaemiában, amely refrakter a korábbi kemo-immunterápiára: esetismertetés. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. A refrakter primer hidegagglutinin betegség hosszú távú válasza az eculizumab terápiára. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): an open-label, prospective, bicentric, nonrandomized phase 2 trial. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, egy C1q elleni gátló antitest gátolja a hideg agglutininek által kiváltott komplementaktivációt humán betegségben . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. A sutimlimab, a klasszikus komplement útvonal specifikus gátlására szolgáló humanizált antitest randomizált, első emberen, egészséges önkénteseken végzett vizsgálata. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Az anti-C1S antitest (BIVV009) hosszú távú hatékonysága, biztonságossága és PK/PD profilja primer hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, a C1s monoklonális antitest gátlója, az anémia gyors és teljes remisszióját idézi elő primer hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél. Immunbiology. 2016;221(10):1170-1171.