Hattie McDaniel egy baptista prédikátor 13 gyermekének gyermekeként született. Korai énekesi sikerei után – többek között Winston Holmes Meritt kiadójának felvételein és a Show Boat című musical különböző produkcióiban szerepelt – 1931-ben Hollywoodba ment, hogy színésznőként dolgozzon. Származása miatt csak cselédeket, szakácsnőket és más alárendelt karaktereket játszhatott. Eleinte többnyire kisebb szerepeket játszott. Csak 1934-ben ismerte fel John Ford McDaniel tehetségét, és bővítette ki Will Rogers házvezetőnőjének szerepét a Pap bíró című filmben. McDaniels ezután fokozatosan jobb szerepeket kapott, többek között az Alice Adamsben. A Show Boat című musical filmváltozatában, amellyel McDaniel már többször turnézott, Irene Dunne és Paul Robeson mellett szerepelt, és elénekelte a kifejezetten a filmhez komponált Ah Still Suits Me című balladát, valamint néhány sort Helen Morgan Can’t Help Lovin’ Dat Man című dalának előadásában.
Legismertebb szerepe a rabszolga és későbbi szobalány “Mammy” volt az Elfújta a szélben. A főszereplő Clark Gable, aki többek között a Sárga-tengeri kalandokban és a Saratogában játszott együtt McDanielnel, állítólag személyesen lobbizott David O. Selznicknél érte. McDaniel az 1940-es Oscar-díjátadón a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat kapta meg alakításáért. Ő volt az első afroamerikai színésznő, akit ebben a kategóriában díjaztak. Az ünnepségen a többi jelölttől elkülönítve, külön asztalnál ült afroamerikai társával.
Amikor többek között a National Association for the Advancement of Colored People kritizálta, amiért rendszeresen olyan szerepeket vállalt, amelyek megfeleltek az afroamerikaiakról akkoriban kialakított sztereotípiáknak, McDaniel így vágott vissza:
“Miért panaszkodnék, hogy heti 700 dolláros fizetésért szobalányt játszom?”. Ha nem tenném, akkor egy lennék, és a heti keresetem hét amerikai dollár lenne. (“Miért panaszkodnék, hogy heti 700 dollárt keresek szobalányt játszva? Ha nem tenném, heti 7 dollárt keresnék, ha az lennék.”)”
Haláláig McDaniel a filmiparban, a rádióban és a televízióban dolgozott. A színésznő az 1947 és 1952 között futó azonos című rádiós sorozatban a szabadalmaztatott házvezetőnő, Beulah főszerepével is népszerűvé vált. 1951 végén rövid ideig az azonos című televíziós sorozatban is ezt a karaktert játszotta, mielőtt egészségügyi okokból visszavonult.
A színésznő többször volt férjnél. Első férje 1922-ben, az esküvője évében halt meg. 1938-ban ment hozzá Howard Hickmanhez; a házasság még ugyanabban az évben válással végződött. Harmadik házassága 1941 és 1945 között James Lloyd Crawforddal, negyedik házassága pedig 1949 és 1950 között Larry Williamsszel köttetett. Mindkét házassága szintén elvált. Hattie McDaniel testvérei, Sam McDaniel (1886-1962) és Etta McDaniel (1890-1946) szintén aktív filmszínészek voltak, de kevésbé sikeresek. Hattie McDaniel 1952-ben, 57 éves korában halt meg mellrákban. 2006-ban posztumusz felvették a Black Filmmakers Hall of Fame-be.
A Hollywood (2020) című amerikai televíziós sorozatban, amely többek között a rasszizmus, a szexizmus és a homofóbia témáit dolgozza fel az 1940-es évek álomgyárában, Hattie McDaniel-t mellékszerepben Queen Latifah színésznő alakítja.