8 Farmakológia
A gatifloxacin 2000-ben került az Egyesült Államok gyógyszerpiacára, és a Gram-pozitív és Gram-negatív bakteriális fertőzések széles körének kezelésére használják. A gatifloxacin hatásmechanizmusa a DNS-replikációhoz nélkülözhetetlen bakteriális DNS-giráz gátlásában rejlik, és azt javasolták, hogy ebben a folyamatban fémkomplex intermedierek vesznek részt. A DNS-giráz egy alapvető bakteriális enzim, amely a kettős szálú, zárt kör alakú DNS ATP-függő negatív szupertekercselését katalizálja. A gyiráz a topoizomerázoknak nevezett enzimek azon osztályába tartozik, amelyek a DNS topológiai átmeneteinek szabályozásában vesznek részt. Az a mechanizmus, amellyel a gyráz képes befolyásolni a DNS-molekulák topológiai állapotát, enzimológiai szempontból eredendően érdekes. Ezenkívül nagy figyelmet fordítottak a DNS-girázra, mint számos antibakteriális szer intracelluláris célpontjára, mint más DNS-topizomerázok paradigmájára. Úgy vélik, hogy a metoxicsoport közvetíti a DNS-DNS gyráz komplex kötődését a DNS-topoizomeráz komplexhez, és potenciálisan csökkenti a magas szintű rezisztencia valószínűségét . A gatifloxacin egy szintetikus, széles spektrumú antimikrobiális fluorokinolon, amely Gram-negatív és Gram-pozitív szervezetekkel szemben egyaránt aktív, és számos fertőzés kezelésére használják .
Naber et al. összehasonlította a gatifloxacin MIC-értékeit a gemifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin, ciprofloxacin és ofloxacin MIC-értékével agar-hígítási módszerrel 400 uropatogén esetében, amelyeket urológiai betegek vizeletéből tenyésztettek ki komplikált és/vagy kórházban szerzett húgyúti fertőzésekkel. A törzsgyűjtemény Enterobacteriaceae (34,5%), enterococcusok (31,5%), staphylococcusok (21,2%) és nem fermentáló baktériumokból (12,8%) állt. A három újabb fluorokinolon (gatifloxacin, gemifloxacin és moxifloxacin) antibakteriális aktivitása hasonló volt, de néhány gyógyszer-specifikus különbséget mutatott. A gemifloxacin volt a legaktívabb az E. coli ellen, de kevésbé a P. mirabilis ellen. Ebben a sorozatban az E. coli valamennyi izolátumát gátolta a gatifloxacin és a moxifloxacin 0,25 mg/l-es MIC-értéke, valamint a gemifloxacin 0,125 mg/l-es MIC-értéke. Az összes fluorokinolon MIC-eloszlása bimodális eloszlást mutatott a staphylococcusok, enterococcusok és P. aeruginosa esetében. A két módusz a P. aeruginosa esetében 1 és 64 mg/L volt a gemifloxacin és a moxifloxacin esetében, valamint 0,5 és 64 mg/L a gatifloxacin esetében. Staphylococcusok esetében a két módusz 0,125 és 2 mg/l volt a gatifloxacin esetében, 0,03 és 4 mg/l a gemifloxacin esetében, és 0,03 és 2 mg/l a moxifloxacin esetében. Ezenkívül az enterokokkuszok esetében a gatifloxacin esetében 0,25 és 16 mg/l, a gemifloxacin esetében 0,06 és 2 mg/l, a moxifloxacin esetében pedig 0,25 és 8 mg/l volt a két mód. A trovafloxacinnal összehasonlítva a MIC-értékek hasonlóak voltak, de az újabb fluorokinolonok aktívabbak voltak a ciprofloxacinnál és az ofloxacinnál a Gram-pozitív baktériumok ellen. Az újabb fluorokinolonok közül a gatifloxacinnak volt a legmagasabb a vesekiválasztási aránya, és ígéretes alternatív fluorokinolon hatóanyagnak tekinthető a húgyúti fertőzések kezelésében .
Yamada és munkatársai megtudták, hogy a gatifloxacin cukorbeteg és nem cukorbeteg betegeknél egyaránt okozhat hipoglikémiát és hiperglikémiát. A gatifloxacin a közelmúltban arról számoltak be, hogy a hasnyálmirigy β-sejtjeiben az ATP-érzékeny K+ (KATP) csatornák gátlása révén serkenti az inzulinszekréciót. A gatifloxacin által kiváltott hipoglikémia szulfonilureák egyidejű alkalmazásához társul, és általában közvetlenül a gyógyszer beadása után jelentkezik. Megállapították, hogy a gatifloxacin akut módon serkenti az inzulinszekréciót egér hasnyálmirigy-szigeteiből, és hogy a glibenklamid additív hatással van a gatifloxacin által kiváltott inzulinszekrécióra. A gatifloxacin által kiváltott hiperglikémia kialakulásához azonban gyakran több napra van szükség. Azt is kimutatták, hogy a krónikus gatifloxacin-kezelés az inzulin bioszintézisének gátlása révén csökkenti a szigetek inzulintartalmát, és ez összefüggésbe hozható a gatifloxacin-indukált hiperglikémiával. Ezenkívül a gatifloxacin abbahagyása javuló inzulinszekréciós választ eredményez. Ezek az adatok tisztázzák a gatifloxacin által kiváltott hiperglikémia és hipoglikémia eltérő mechanizmusait, és azt sugallják, hogy a vércukorszintet gondosan ellenőrizni kell a gatifloxacin alkalmazása során, különösen veseelégtelenségben, fel nem ismert cukorbetegségben vagy egyéb anyagcserezavarban szenvedő idős betegeknél. Mivel a gatifloxacin-kezelés során megnő a potenciálisan életveszélyes diszglikémia kockázata, ezek az eredmények fontos következményekkel járnak a klinikai gyakorlatra nézve.
Ge és munkatársai kimutatták, hogy mivel a gatifloxacin modulálja a transzkripciót és csökkenti a GLUT1 gén expresszióját és funkcióját a HepG2 sejtekben, a gatifloxacin életveszélyes diszglikémiát idézhet elő. Az 1-es típusú glükóztranszporter (GLUT1) fehérje ubiquitikusan expresszálódik számos szövetben. A GLUT1 fehérje zavart működése gyengíti a szisztémás glikémiás kontrollt és diszglikémiát okozhat. Ebben a vizsgálatban azt találták, hogy a 3,4 μg/ml (8,4 μM) és 17 μg/ml (42 μM) koncentrációjú gatifloxacin kezeléssel a GLUT1 promóter aktivitása 2,8-, illetve 3,8-szorosára stimulálódott. A GLUT1 mRNS expressziója 41%-kal és 31%-kal csökkent, a glükózfelvétel pedig 41%-kal és 52%-kal csökkent. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gatifloxacin diszglikémiás hatásának hátterében a GLUT1 gén expressziójának és fehérje funkciójának zavara állhat.
Drozak és munkatársai a gatifloxacin hatását izolált nyúl hepatocitákban és vesekéreg tubulusokban a glükoneogenezis aktivitásának mérésével írták le, amely folyamat az egész test glükóz homeosztázisát tartja fenn. Az adatok azt mutatták, hogy a vese-kéreg tubulusokban a gatifloxacin akár 100 μM-os adagolását a hatóanyag jelentős felhalmozódása követte az intracelluláris miliőben és a piruvátból történő glükózképződés sebességének 20-50%-os csökkenése. A gatifloxacin nem befolyásolta sem az alanin + glicerin + oktanoátból, sem az aszpartát + glicerin + oktanoátból történő glükoneogenezis sebességét. A gyógyszer 25 és 200 μM közötti koncentrációban 20-45%-kal csökkentette a mitokondriális oxigénfogyasztást piruvát + malát és ADP esetén. Az α-ciano-4-hidroxicinnamáthoz (a mitokondriális piruvát-transzporter jól ismert inhibitora) hasonlóan a gatifloxacin is csökkentette a piruvátfelvételt mind a vese-, mind a májmitokondriumokban. A gatifloxacin gátló hatása kevésbé volt kifejezett a hepatocitákban, míg a piruvát-függő glükózképződés és a mitokondriális légzés legfeljebb 25%-kal csökkent. Az antibiotikum nem befolyásolta a mitokondriális oxigénfogyasztást glutamát + malát segítségével sem a vesekéreg-, sem a máj mitokondriumaiban. A gatifloxacin glükoneogenezisre és mitokondriális légzésre gyakorolt hatásának differenciált szubsztrátfüggősége a mitokondriumok piruvátfelvételének csökkenésével kombinálva arra utal, hogy a gyógyszer glükoneogenezist gátló hatása a piruvát mitokondriumokba történő szállításának károsodásából eredhet .
Bharal és munkatársai a gatifloxacin neurológiai és neuroviselkedési hatásait vizsgálták, miután két dózisban (25 és 50 mg/kg 7 és 14 napon keresztül) orálisan adták be egereknek. A rövid távú, 7 napos vizsgálatban használt neuroviselkedési paraméterek a pentylenetetrazol-indukált roham, a kényszerített úszás teszt, az emelt plusz labirintus, a spontán váltakozó viselkedés és a rotarod tesztek voltak. A hosszú távú, 14 napos vizsgálatban azonban csak a pentylenetetrazol-indukált rohamot és a rotarod-teszteket végezték el. Az eredmények a gatifloxacin (50 mg/kg) prokonvulzív hatását mutatták a pentylenetetrazol-indukált görcsroham tesztben mind a rövid, mind a hosszú távú adagolási vizsgálatok után, és mindkét dózisban anxiogén hatást mutatott. A gatifloxacin azonban mindkét dózisban nem mutatott hatást a memóriára és a hangulatra, és a gyógyszer nem mutatott hatást a váltakozó viselkedés és a kényszerített úszás tesztekben. A hosszú távú vizsgálatban a gatifloxacin 50 mg/kg, p.o. adagban csak 14 napos adagolás után váltott ki fogást rontó hatást. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a gatifloxacin prokonvulzív és anxiogén hatással rendelkezik, de nincs hatása a hangulatra és a memóriára. A gatifloxacin 14 napon keresztül történő hosszú távú adagolása csökkentette a fogóerőt és a mozgáskárosodást egerekben .
Riahi és munkatársai egy új rákellenes gyógyszer, a gatifloxacin és a DNS közötti fizikai-kémiai kölcsönhatás jobb megértésére tettek kísérletet. Figyelembe véve a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságait, valamint azt a mechanizmust, amellyel a DNS-sel kölcsönhatásba lép, végül képesnek kell lenni új rákellenes vagy vírusellenes gyógyszerek racionális tervezésére. A gatifloxacin és a DNS között kialakult komplex molekuláris modellezése bemutatta a hatóanyag teljes képességét, hogy részt vesz egy stabil interkalációs hely kialakításában. A gatifloxacin és a DNS-bázisok (adenin, guanin, citozin és timin) molekuláris geometriáit a B3LYP/6-31G módszer segítségével optimalizáltuk. Az izolált interkalátorhely tulajdonságait és az adenin/timin (AT) és guanin/citozin (GC) bázispárokkal való stacking kölcsönhatásait a DFTB módszerrel (a DFT-módszer közelítő, a londoni diszperziós energiára kiterjesztett változata) vizsgáltuk. A B3LYP/6-31G stabilizációs energiák az AT-gatifloxacin interkalátor esetében – 26,99 kcal/molnak, a GC-gatifloxacin interkalátor esetében pedig – 37,62 kcal/molnak bizonyultak. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a diszperziós energia és az elektrosztatikus kölcsönhatás hozzájárult az interkalátor/DNS bázispár komplexek stabilitásához .