Frontiers in Pharmacology

Introduction: A Migrén klinika

A migrén egyoldali fejfájásból áll, amelyet egyéb szenzoros, vegetatív és kognitív tünetek halmaza kísér, és a 2016-os Global burden of disease (GBD) tanulmány a hatodik leggyakoribb betegségként és a rokkantság egyik fő okaként azonosította az egész világon, gyakran fordul elő munkaképes korban és fiatal felnőtt és középkorú nőknél (Collaborators, 2018). Ezért a migrén a fogyatékossággal megélt életévek (YLD) tekintetében nagyon komoly társadalmi problémát jelent, és a 15-49 éves korosztályon belül a legfontosabb oka az YLD-nek (lásd Steiner et al., 2018). Az ilyen betegség terheit egészen a közelmúltig nem azonosították, mivel: a migrén nem okoz tartós fogyatékosságot vagy halált; a fejfájás alkalmanként előfordul az általános népességben (Collaborators, 2018). Bár a migrén pontos patogenezise nem ismert, az extracranialis keringés érintett (Drummond és Lance, 1983). A migrén klinikai lefolyása különböző, egymást követő vagy kísérő szakaszokban artikulálódik: premonitoros, aura, fejfájás és posztdromosz (a premonitoros fázishoz hasonló) (Goadsby és mtsi., 2017a). A premonitoros fázis magában foglalja az ingerlékenységet, az étel utáni sóvárgást, a merev nyakat, és a rohamot megelőző 2-72 óra között jelentkezhet, és a többi fázison keresztül folytatódik. A fejfájás-zavarok nemzetközi osztályozásának harmadik kiadásában (ICHD-3) szereplő meghatározások szerint:

– az aurát egy vagy több átmeneti, reverzibilis neurológiai deficit jellemzi, amelyek közül legalább egynek egyoldalú lokalizációval kell rendelkeznie, amelyek legalább 5 perc alatt alakulnak ki, és amelyek közül mindegyik deficit 5-60 percig tart;

– a migrén 4-72 órán át tartó fejfájásrohamokból áll, amelyeket hányinger, fotofóbia és fonofóbia vagy mindkettő kísér (lásd Goadsby et al., 2017a).

A nem fájdalmas ingereket követő fájdalomérzetként definiált bőrallodinia a betegek több mint 70%-ánál fordul elő (Lambru et al., 2018). A súlyos fejfájás a posztdrómás fázisban csillapodik vagy megszűnik, míg más tünetek, mint az aszténia, a szomnolencia és a fotofóbia továbbra is érintik a beteget, ami a migrén hátterében álló komplex neurális alapot mutatja (Lambru és mtsi., 2018). Az érintett havi napok számától függően a migrént epizodikusnak (kevesebb mint 15 migrénes vagy fejfájós nap) vagy krónikusnak (legalább 15 nap, amelyek közül 8 vagy több migrénes nap) minősítik (lásd Goadsby és mtsi., 2017b). Ez a szempont jelentősen befolyásolja a betegség hatását és a terápiás lehetőségeket (Giamberardino et al., 2017). Havi 1-3 roham esetén csak abortív tüneti gyógyszereket lehet alkalmazni, míg havi 4-14 roham esetén kötelező a megelőző kezelés kiegészítése; ez utóbbi kezelésekre a betegség krónikussá válásának elkerülése érdekében van szükség (Giamberardino és Martelletti, 2015; Giamberardino et al., 2017), valamint a gyógyszeres túladagolásos fejfájás és a refrakter migrén kockázatának csökkentése érdekében (Martelletti, 2017).

A migrén patofiziológiája és a kalcitonin génfüggő peptid (CGRP)

A migrénes rohamok pontos oka még nem ismert, de a jelenlegi kutatások a trigeminovaszkuláris rendszerben és az egész agytörzsben zajló szenzibilizációs folyamatok jelentőségét, valamint a fájdalomfeldolgozó területeken a szürkeállomány csökkenésének megfigyelését emelik ki (lásd Goadsby et al, 2017a). A sejttestet tartalmazó trigeminalis ganglionból pszeudo-unipoláris primer afferensek szinapszisba lépnek az ereken és a trigeminocervikális komplexen, ahonnan másodrendű rostok szinapszisba lépnek harmadrendű thalamocorticalis neuronokon és a locus coeruleuson, a periaqueductalis szürkén és a hipotalamuszon (Goadsby et al., 2017a). A trigeminalis ganglionból és a nyaki háti gyökérganglionokból származó nociceptív rostok innerválják a dura mater ereket, és termináljaik vasoaktív neuropeptideket, például kalcitonin génnel kapcsolatos peptidet (CGRP) bocsátanak ki, ami vazodilatációt indukál. A CGRP, a CLR és a RAMP1 expresszióját a humán dura erekben az 1A-C ábrák mutatják. Az extracerebrális érrendszert innerváló autonóm idegrostok valóban számos neurotranszmitter vazoaktív molekulát tartalmaznak: noradrenalin, szerotonin, acetilkolin, neuropeptid Y (NPY), vazoaktív bélpolipeptid (VIP), substance P (SP), neurokinin A (NU) és CGRP (Goadsby és mtsai., 1990). A CGRP-receptor-antagonisták a dura materből érkező nociceptív információt blokkolva hatnak: azt a thalamicus magokban dolgozzák fel, ahonnan magasabb agykérgi régiókba jut. Ezeket a trigeminovaszkuláris rendszerből származó bemeneteket az agytörzs leszálló pályája modulálja: az 5-hidroxi-triptamin (5HT)1B/1D receptor agonisták, azaz a triptánok feltehetően ezen a rendszeren keresztül hatnak, és ellensúlyozzák a bekövetkezett vazodilatációt. Míg a propranololt és a topiramátot megelőző kezelésként, addig az utóbbi gyógyszereket a migrén akut epizódjaiban alkalmazzák. Különösen az 5HT1B/D preszinaptikus receptorokra közvetlenül ható triptánok vazokonstriktor hatásuk mellett gátolják a nocicepcióban szerepet játszó mediátorok, például a CGRP felszabadulását. Továbbá kísérletileg kimutatták, hogy a szumatriptán gátolja a tranziens receptor potenciál vanilloid 1 (TRPV1) által közvetített befelé irányuló áramot a trigeminális ganglionokban (Evans és mtsai., 2012). A CGRP a migrénes rohamok során szabadul fel, és számos szerepet mutat, mint a legvazoaktívabb neuropeptid, amelynek kraniovaszkuláris szintje megnő a betegség lefolyása során (Goadsby és mtsi., 1990). Kimutatták, hogy a CGRP a cerebrospinális folyadékban is változásokon megy keresztül (van Dongen és mtsai., 2017). A megváltozott központi ingerlékenység kiváltó okait és a migrénes fájdalomepizódok ezt követő kitörését már régóta vizsgálják. Az idegrostok ingerlése ortodromos és antidromos akciós potenciálokat egyaránt elősegíthet, és különösen a tranziens receptor potenciált (TRP) expresszáló duralis peptiderg primer szenzoros afferensek aktiválása számos molekula, köztük a CGRP felszabadulását indukálhatja, amelyek neurogén gyulladásként ismert gyulladásos szöveti reakciókat váltanak ki (Xanthos és Sandkuhler, 2014). A CGRP különösen a koponya nocicepcióban és a vazodilatáció epifenoménjében vesz részt, amely a meningeális és agyi ereken lévő receptoraihoz kötődik (Deen és mtsai., 2017). Ezek a folyamatok elősegítik a trigeminális másodrendű rostok szenzitizációját, amelyek a felerősített fájdalmas ingereket magasabb régiókba, például a talamuszba, a hipotalamuszba és a kéregbe viszik, így keletkezik a migrén (Dussor et al., 2014). A TRP-k számos környezeti irritatív ingerre, mint például hőmérséklet- és pH-változásokra válaszul aktiválódnak, amelyek a hajlamos egyéneknél migrénes fájdalmat válthatnak ki. A CGRP a 11. kromoszómán található, szintén a kalcitonint kódoló CALC I gén szövetspecifikus alternatív splicingje révén termelődik. Ezzel szemben a β CGRP a 11-es kromoszóma egy másik helyén található CALC II génből termelődik. α CGRP neuropeptid a központi idegrendszerben 37 aminosavból álló α izoformaként van jelen, és jelátvitelét két receptor közvetíti.

Az elsőt kanonikus CGRP-receptorként ismert Gαs fehérjéhez kapcsolt receptor, amelynek működéséhez a receptor aktivitást módosító fehérje (RAMP) 1 szükséges (Goadsby és munkatársai, 2017a). A második a humán amilin 1-es altípusú receptor (AMY1): az amilin a kalcitonin géncsaládba tartozik, és hormonális aktivitással rendelkezik. Amikor a CGRP a receptorához kötődik, a β-arrestinnel való komplexképzés után dynamin/clathrin-függő internalizációnak van kitéve (lásd Walker és mtsai., 2010). Konformációs változások következnek be, amelyek az adenilát-cikláz (AC) aktiválódását, a cAMP növekedését és a protein-kináz A (PKA) aktiválódását idézik elő, ami az endoteliális nitrogén-oxid-szintáz és a fájdalomválaszok közvetlen aktiválásán keresztül elősegítheti az értágulást. Ez utóbbi receptor a Gαq/11-hez kapcsolódhat a foszfolipáz C (PLC) aktiválásával, a mitogén-aktivált protein kinázhoz (MAPK) és az NO felszabadulásához (lásd Walker és mtsai., 2010) (a CGRP receptor által közvetített intracelluláris jelátvitel sematikus ábrázolását lásd az 1D,E ábrán). A CGRP adása migréneseknek rohamokat vált ki, és ez a bizonyíték alátámasztja a migrén patogenezisében betöltött központi szerepét (Lassen és mtsai., 2002). Egy jelmegszakító rendszert még nem azonosítottak: A CGRP-t a neprilizin, az inzulint lebontó enzim és az endotelin-konvertáló enzim-1 metabolizálja, és feltételeztek egy újrafelvételi aktív transzportrendszert is (lásd Russell és mtsai., 2014). Továbbá, amikor a receptort átmenetileg aktiválja a CGRP, az endoszómákba internalizálódik, és gyorsan visszakerül a sejtmembránba, míg a receptor krónikus stimulációja deszenzitizációt és lizoszomális degradációt indukál (lásd Russell et al., 2014).

Farmakológiai beavatkozások a CGRP útvonalon

A migrén egy sokrétű, rokkantságot okozó neurovaszkuláris zavar, és a jelenlegi, orális triptánokkal végzett terápia hatékony az akut rohamokban, bár a betegek mintegy 40%-a rezisztens a kezelésre (Ferrari és mtsi., 2001; Edvinsson, 2015). Ezek a szelektív 5-HT1B/1D agonisták, amelyek közül a leggyakrabban használt a főként szubkután úton ható szumatriptán, terápiás hatásukat a koponyaerek vazokonstrikcióján, valamint a trigeminális és trigeminocervikális rendszer gátlásán keresztül fejtik ki (lásd Ferrari és mtsi., 2001). Az érszűkület azonban határt jelent e gyógyszerek kardiovaszkuláris mellékhatásainak. Továbbá a triptánokkal való kezelés nem tarthat tovább havi 9 napnál a gyógyszer okozta fejfájás kockázata miatt. 2010-ben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyezte az A-típusú botulinum toxin (BoNT-A) alkalmazását a migrén megelőzésére nem reagáló krónikus migrénes betegeknél, azonban bonyolult adagolása (31 helyen kell beadni) korlátozza a betegek compliance-ét. A CGRP-nek a migrén patofiziológiájában játszott kulcsfontosságú szerepe miatt kifejlesztették receptorának antagonistáit. Ezek a gyógyszerek a gepantok osztályába tartoznak. A Telgecepant, az első orális gepant jól tolerálható volt a koszorúér-betegségben szenvedő migrénes betegeknél (ClinicalTrials.gov NCT00662818, Ho és mtsai., 2012), de májtoxicitást mutatott, ezért az e kis molekulák folyamatos kutatása ellenére új megközelítést javasoltak, amely a CGRP (nezumabs) vagy a CGRP-receptor (numabs) elleni monoklonális antitestek (mAbs) kifejlesztéséből áll. Ezek a gyógyszerek feltehetően gátolják a keringő CGRP-molekulák hatását a migrénes rohamok megelőzése érdekében, és mivel méretük miatt nem lépik át a vér-agy gátat (BBB), a hatás helyének a trigeminális rendszerben kell lennie (Edvinsson, 2015). Különösen a duralis erek nem tartoznak a BBB-be. Ezenkívül a CGRP valószínűleg nem lépi át a BBB-t, és parakrin modulátorként hat, mivel a trigeminalis ganglion fél neuronjai expresszálják, amelyek nem mutatják a CGRP-receptort, amelyet a szatellit gliasejtek és a trigeminalis ganglion neuronális szóma 30%-a expresszál (lásd Yuan et al., 2017). Jelenleg négy mAb-t, az eptinezumabot, a fremanezumabot, a galcanezumabot és az erenumabot vizsgálják klinikai vizsgálatokban epizodikus és krónikus migrén kezelésére. Az első három mAb a CGRP ellen irányuló humanizált antitest, míg az erenumab a kanonikus receptor ellen irányuló humán antitest. E gyógyszerek felezési ideje meglehetősen hosszú, így havonta legfeljebb egy beadást tesz lehetővé, és ez azért érdekes, mert a mAb-okat intravénásan vagy szubkután módon kell beadni. Különösen az eptinezumabot csak intravénásan lehet beadni (Israel és mtsai., 2018). A III. fázisú PROMISE 1 (PRevention Of Migraine via Intravenous eptinezumab Safety and Efficacy 1) vizsgálat (ClinicalTrials.gov NCT02559895) az eptinezumab hatékonyságát vizsgálta a gyakori epizodikus migrén megelőzésében. Az eredmények szignifikáns csökkenést mutattak az elsődleges végpontban, amely a havi migrénes napok (MMD-k) csökkenésében állt az 1-12. hét átlagosan 8,5 napos kiindulási értékéről 4,3 MMD-re 300 mg-os adaggal, 3,9-re 100 mg-os adaggal és 4,0-ra 30 mg-os adaggal a placebo 3,2 napjához képest (Saper és mtsi., 2018). A krónikus migrén megelőzésében alkalmazott eptinezumab értékelésére 1121 résztvevőt vontak be a PROMISE 2 vizsgálatba (ClinicalTrials.gov NCT02974153). A galcanezumab hatékonyságát az epizodikus migrén megelőzésében az EVOLVE-1 fázis 3 kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (ClinicalTrials.gov NCT02614183) 4 szakaszra bontva, valamint az EVOLVE-2 fázis 3 randomizált, kontrollált, kettős vak 6 hónapos klinikai vizsgálatban (ClinicalTrials.gov NCT02614196) értékelték. Az EVOLVE-1 vizsgálatban a galcanezumab mindkét dózisa (120 és 240 mg) teljesítette az elsődleges kimenetelt, azaz a havi migrénes fejfájásnapok számának szignifikáns, 4,7, illetve 4,6 napos csökkenését a placebo 2,8 napos értékéhez képest (Stauffer és mtsi., 2018). Az EVOLVE-2 vizsgálatban a betegek havonta 120 vagy 240 mg galcanezumab injekciót kaptak. A havi átlagos migrénes fejfájásnapok száma 4,3, illetve 4,2 nappal csökkent, szemben a placebóval elért 2,3 napos csökkenéssel (p < 0,001) (Skljarevski és mtsi., 2018). A másodlagos végpontok, a migrénspecifikus életminőségi kérdőív (MSQ) Role Function-Restrictive (R-FR) tartományi pontszámán keresztül értékelt funkcionális károsodás csökkenése, valamint a PGI-S (Patient Global Impression of Severity) és a MIDAS (Migraine Disability Assessment; időpont = 6. hónap) pontszámának javulása is teljesültek (Skljarevski és mtsi., 2018). A 120 és 240 mg-os galcanezumabbal kezelt betegek 147 (65,0%) és 163 (71,5%), illetve a placebóval kezelt 287 (62,3%) betegnél jelentkeztek nemkívánatos események, köztük akut miokardiális infarktus és átmeneti iszkémiás roham a galcanezumab 240 mg-os kezelés alatt álló hét betegből álló csoportban (Skljarevski és mtsi., 2018). A szisztolés/diasztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A galcanezumab 120 mg-os, a galcanezumab 240 mg-os és a placebocsoportban 19 (8,6%), 11 (5,1%), illetve 2 (0,5%) betegnél mutattak ki kezeléssel összefüggő gyógyszerellenes antitesteket (ADA). A REGAIN III. fázisú, a galcanezumabot krónikus migrén ellen értékelő vizsgálatban a 120 mg-os adaggal 4,8 nappal, a 240 mg-os adaggal pedig 4,6 nappal csökkent az MMD-k száma, szemben a placebo 2,7 napjával (lásd Yuan és mtsi., 2017). Továbbá a galcanezumabbal végzett kezelésről bebizonyosodott, hogy statisztikailag szignifikánsan tartós hatással rendelkezik (Forderreuther és mtsai., 2018). A fremanezumabot a migrén megelőző kezelésére irányuló III. fázisú HALO vizsgálatban vizsgálták (ClinicalTrials.gov NCT02638103). Az epizodikus migrén MMD-jét 12 hét alatt 3,7 nappal csökkentette 3 hónapon keresztül havi 225 mg-os adagolás mellett, illetve 3,4 nappal 675 mg-os, negyedévente egyszeri adagolás mellett, a placebo 2,2 napos csökkenéséhez képest (lásd Yuan és mtsi., 2017). Az erenumab hatékonyságát az epizodikus migrén megelőzésében a 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált ARISE vizsgálatban (ClinicalTrials.gov NCT02483585) vizsgálták. A havi 70 mg szubkután 70 mg erenumab 2,9 nappal csökkentette az MMD-k számát a placebo 1,8 napjához képest (p < 0,001), és hatásos volt a másodlagos végpontokban, azaz az MMD-k legalább 50%-os csökkenésében és a havi migrénspecifikus gyógyszeres kezelési napok (MSMD) változásában (Dodick és mtsi., 2018). A mellékhatásokat mutató betegek aránya hasonló volt a mAb-vel és a placebóval kezelt csoportban; 4,3%-uknál a 12. hétig pozitív volt az anti-erenumab-kötő antitestek tesztje, közülük egy beteg átmenetileg pozitív volt semlegesítő antitestekre, de csak a 4. héten (Dodick és mtsi., 2018). A III. fázisú STRIVE klinikai vizsgálat (ClinicalTrials.gov NCT02456740) szintén az erenumab hatékonyságát vizsgálta az epizodikus migrén megelőzésében. Az erenumabot havi 70 vagy 140 mg-os adagban adták 6 hónapon keresztül (Goadsby és mtsi., 2017b). A kiindulási átlagos MMD-k száma 8,3 volt, és a 70 mg-os és 140 mg-os dózisok 3,2, illetve 3,7 nappal csökkentették azt, szemben a placebo 1,8 napjával (p < 0,001 mindkét dózis esetében a placebóval szemben) (Goadsby és mtsi., 2017b) (Goadsby et al., 2017b). A kezelés utolsó 3 hónapja alatt is az erenumab minden egyes adagja teljesítette a másodlagos végpontokat, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent a migrénes napok átlagos havi száma, valamint a kiindulási értékhez képest csökkent mind a Migraine Physical Function Impact Diary (MPFID) mindennapi tevékenységek (MPFID-EA), mind a fizikai károsodás (MPFID-PI) (Goadsby és mtsai., 2017b). Az anti-erenumab antitesteket mutató betegek közül a 70 mg-mal kezelt csoportban csak egy betegnél volt pozitív a semlegesítő antitestek tesztje, és a mAb összességében jól tolerálható volt a kreatininszint, a májtoxicitás, az összes neutrofil szám és az elektrokardiográfiás funkció tekintetében (Goadsby és mtsi., 2017b). A szerzők szerint a vizsgálat egyik korlátja, hogy kizárták azokat a betegeket, akik nem mutattak terápiás választ több mint két migrénmegelőző gyógyszercsoportra (Goadsby és mtsi., 2017b). Vannak továbbá klinikai vizsgálatok, amelyek a fremanezumab (NCT02945046 és NCT02964338) és a galcanezumab (NCT 02397473 és NCT02438826) hatékonyságát vizsgálják a cluster-fejfájás megelőzésében (lásd Israel et al., 2018), azaz a periorbitalis területen jelentkező súlyos egyoldali fájdalommal járó, könnyezéssel, kötőhártya-vörösséggel és rhinorrheával járó elsődleges fejfájás (Vollesen et al., 2018). Valóban kimutatták, hogy 1,5 μg/perc CGRP folyamatos intravénás infúziója infúziós pumpán keresztül 20 percig (2 nap alatt, legalább 7 nap különbséggel) epizodikus (aktív vagy remissziós fázisban) vagy krónikus cluster-fejfájásban szenvedő betegeknél cluster-szerű rohamokat váltott ki az aktív fázisban vagy krónikus cluster-fejfájásban szenvedő betegeknél, de nem a remissziós fázisban (ClinicalTrials.gov NCT02466334) (Vollesen et al., 2018). A mAb-ok fő PK-előnyeit a hosszú eliminációs felezési idő képviseli, így korlátozva a napi adagolás szükségességét és a proteolízis általi clearance-t. A gepantok májra gyakorolt hatásai és a CGRP értágító tulajdonságai miatt a CGRP-szignalizáció gátlásának legfélelmetesebb kockázatai a feltételezett hepatotoxicitásban és a kardiovaszkuláris elméleti kockázatban állnak (Yuan és mtsai., 2017). Az Európai Fejfájás Szövetség (EHF) a Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) módszert alkalmazva, és amennyiben ez nem volt lehetséges, egy szakértői testület véleményére támaszkodva iránymutatásokat készített a CGRP-ellenes mAbok alkalmazásáról (Sacco és mtsai., 2019).

A migrén elleni mAbok farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai (PD) összefüggései

A mAbok kifejlesztése teljesen új megközelítést jelentett a CGRP-útvonal gátlására. A kis molekulák helyett a mAb-ok alkalmazásával elért fő PD-javulás az, hogy könnyebb a széles CGRP-receptor-ligandum-kötőhelyet megcélozni (Taylor, 2018). A mAb-ok fő PK-előnyeit a hosszú eliminációs felezési idő jelenti a napi adagolás szükségessége és a proteolízis általi clearance nélkül, a CGRP-szignalizáció gátlásának legfélelmetesebb kockázatai pedig a feltételezett májtoxicitásban állnak, a gepantok májra gyakorolt hatásai miatt, valamint a kardiovaszkuláris elméleti kockázatban, a CGRP értágító tulajdonságai miatt. A mAb-ok gyártásuktól a célpontig vezető útját követően azonban az első akadály, amellyel ezek a molekulák találkoznak, a beadásuk, mivel szájon át való biológiai hozzáférhetőségük csekély. Ezért parenterális beadási útvonalra van szükség, és a kezeléshez való ragaszkodás elősegítése érdekében a felezési időnek hosszúnak kell lennie (Taylor, 2018). Az immunglobulinok (Ig)G1, 2 vagy 4 a lehetőségek (Wang és mtsai., 2008; Taylor, 2018). Az IgG eredetén kívül az esetleges keresztreaktivitás és a katabolizmus egyéni módosításai is befolyásolhatják a felezési időt (Bonilla, 2008; Taylor, 2018). A mAbs előállítására használt technológia a folyamatos osztódásban lévő sejtekből álló hibridómák használatára támaszkodik, amelyek egyetlen antitesttípus meghatározott klónjait termelik, variabilitás nélkül vagy alacsony variabilitással (Taylor, 2018). A mAb-t alkotó aminosavak eredete alapján megkülönböztethetünk kimérikus (rágcsáló immunizáció; a rágcsáló Fragment antigénkötő régió Fab megtartása, de a humán Fragment kristályosítható régió Fc bevezetése), humanizált (zumabok, ahol az egér komplementaritást meghatározó régiók, CDR-ek, a humán Fab régiókra vannak oltva) és humán (a humán antitest gén teljes szekvenciájának bevezetése az egérbe, amely így humanizálódik, mint például a XenoMouse) mAb-ket (lásd Taylor, 2018). A CDR-ek befolyásolják a célponthoz való illeszkedést. A migrén elleni 4 mAb közül csak az erenumab humán, míg a beoltott CDR-ek a fremanezumab esetében egérből, az eptinezumab esetében nyúlból, a galcanezumab esetében pedig valószínűleg egérből származnak (lásd Taylor, 2018). Konkrétan az egyetlen CGRP-receptor elleni mAb az erenumab, amely egy humán IgG2λ, a másik három CGRP-helyek ellen irányuló mAb pedig a következő: eptinezumab, egy genetikailag módosított humanizált IgG1k; fremanezumab, egy humanizált IgG2k; galcanezumab, egy humanizált IgG4 (Edvinsson et al., 2018). Az erenumab (Tmax 3-14 nap) havi szubkután beadást igényel, akárcsak a fremanezumab (Tmax 3-20 nap) és a galcanezumab (Tmax 7-14 nap) (Taylor, 2018). Ezzel szemben az eptinezumabot (Tmax 4,8 h) 3 havonta egyszer intravénásan kell beadni; gyorsabban asszociálódik és lassabban disszociál, mint a fremanezumab és a galcanezumab. Mivel a mAb-k nagy méretű fehérjék, nem tudnak könnyen átjutni a BBB-n. Egyes CGRP-receptorok a BBB-n kívül helyezkednek el, ami lehetővé teszi az anti-CGRP mAb-k hatását (Edvinsson, 2018). A kötődés előtt az antitest pinocitózison keresztül jut be az érrendszeri endotélsejtekbe. A nagy látszólagos eloszlási térfogat függhet a szövetektől és a mAb kapcsolódó kötődési képességétől (Lobo és mtsai., 2004; Taylor, 2018). Az erenumab a legújszerűbb megközelítés, mivel ez az egyetlen, amely a humán G-protein-kapcsolt receptor kalcitonin receptorszerű receptor CALCRL (a CGRP és az adrenomedullin receptorokban szükséges) és a RAMP1 extracelluláris domének fúziós fehérjéjét célozza, beleértve a CGRP kötőzsebét is (Edvinsson és mtsai., 2018). Kimutatták, hogy kompetitíven gátolja a -CGRP kötődését a humán CGRP receptorhoz humán neuroblastóma sejtekben (SK-N-MC) 0,02 ± 0,01 nM Ki értékkel (Shi és mtsai., 2016). Az erenumab erős és teljes antagonizmust fejtett ki a CGRP által stimulált cAMP-akkumuláció ellen, 2,3 ± 0,9 nM IC50 értékkel az SK-N-MC-ben végzett funkcionális vizsgálatokban (Shi és mtsai., 2016). Ezenkívül 5000-szer szelektívebb CGRP-receptort eredményezett, amely nem mutatott agonista/antagonista hatást más humán kalcitonin családba tartozó receptorokra, beleértve az adrenomedullin, kalcitonin és amilin receptorokat a legmagasabb vizsgált 10 μM-os koncentrációig (Shi et al., 2016). A fremanezumab különböző ereken fejtheti ki hatását, ugyanis koncentrációfüggő gátlást okoz a CGRP által kiváltott vazodilatációban előkontrahált humán agyi, meningeális és perifériás hasi artériákban (Ohlsson és mtsai., 2018). Ezenkívül a CGRP a neuronokra és a gliasejtekre, valamint a glimfatikus (nyirokkeringés-szerű) sejtekre is hathat, ez utóbbiak az aura kifejeződésében is szerepet játszanak (lásd Messlinger, 2018). A májenzimek általi metabolizmus valószínűsíthető hiánya elkerülheti a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat. Az elimináció az aminosavak veseproteolízisén keresztül történik. Bár a klinikai vizsgálatok arról számolnak be, hogy ezek az antitestek összességében jól tolerálhatók, a kiemelt injekcióhelyi fájdalomtól eltekintve, aggodalomra ad okot az ADA termelődésén keresztüli immunogenitásuk (Taylor, 2018). Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat (ClinicalTrials.gov NCT 01337596) során, amely a galcanezumab egyszeri és többszörös dózisú kezelésének különböző sémáit értékelte, a kezelt betegek 11 betegénél (26%) alacsony (1:10 – 1:80) titerű (1:10 – 1:80) kezeléssel emergens-ADA-t mutattak ki (3 betegnél a már meglévő antitestek titerét növelték), dózis-válasz és a PK-ra és PD-re észlelt hatások nélkül (Monteith és mtsi., 2017). Az immunogenitás vizsgálata alapvető fontosságú, mivel az ADA jelenléte felgyorsíthatja a gyógyszer eltávolítását, vagy rosszabb esetben elősegítheti a végszervi károsodást (Taylor, 2018). A migrén elleni mAb-ok főbb jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.

Következtetés

A migrén egy rokkant és legyengítő neurovaszkuláris fájdalmas állapot, amely az ismétlődő fejfájások több mint 90%-át képviseli, és amely felé a hajlam öröklődhet (MacGregor, 2017). A divalproex-nátrium, a nátrium-valproát, a topiramát, a metoprolol, a propranolol és a timolol a migrén megelőzésében erős, A-szintű bizonyítékokkal rendelkezik (American Academy of Neurology and American Headache Society, 2015). Azonban az összes klasszikus orális megelőző kezelést, beleértve a triciklikus antidepresszánsokat, béta-blokkolókat, 5-HT2-antagonistákat ergotikumokat és antiepileptikumokat, nem migrénre fejlesztették ki, és csak a migrénes betegek 45%-ának nyújtanak 50%-os csökkenést a migrénes fájdalommal járó havi napok számában (D’Amico és Tepper, 2008), szintén a szűkös tolerálhatóság miatti alacsony adherencia miatt. A gyógyszeres kezelés perzisztenciáját és abbahagyását egy retrospektív amerikai kárigény-elemzésben vizsgálták (Hepp és mtsai., 2017), és az eredmények azt mutatják, hogy az eredetileg alkalmazott gyógyszerhez való alacsony perzisztencia és a gyógyszerosztálytól függetlenül a 6 hónapig történő abbahagyás nagymértékű. A CGRP alapvető szerepe miatt a neuroinflammáció fenntartásában és a központi szenzitizációban a trigeminális gangliontól és az agytörzstől a migrén fiziopatológiájában részt vevő magasabb régiókig tartó útvonalon a CGRP és receptora felé új mAb-okat fejlesztettek ki. Az első kis molekulájú CGRP-antagonisták májtoxicitást mutattak, de a mAbs-ek a vazodilatáció gátlása miatt sem toxikus metabolitokat, sem kardiovaszkuláris mellékhatásokat nem produkáltak (lásd Deen és mtsai., 2017). A centrális mellékhatásokat sem emelték ki. A CGRP blokkolásának lehetséges hosszú távú hatásait még tanulmányozni kell, de ezen antitestek alapvető előnye abból fakad, hogy hosszú felezési idejük lehetővé teszi a havi vagy ritkább injekciókat, ami jelentősen javíthatja a kezeléshez való ragaszkodást és az azt követő hatékonyságot (Deen és mtsi., 2017). Így az anti-CGRP mAb-k hatékony eszközöket jelenthetnek a terápiás arzenálban a nem reagáló migrén ellen; azonban a hatékonyság és a biztonságosság (azaz a toxikus metabolitok termelődése, az ADA-val való immunogenitás, a semlegesítő antitestek és a szöveti keresztreaktivitás, valamint a mellékhatások) mélyreható nyomon követése kötelező (Taylor, 2018). A régebbi biotechnológiai termékekből származó bizonyítékok ugyanis azt mutatják, hogy a tumor nekrózis faktor α (TNFα) elleni mAb-okkal végzett terápiák a kezdeti terápiás válasz másodlagos kudarcának lehetnek kitéve (ellentétben az elsődlegesen nem reagálókkal), mivel ezek a gyógyszerek olyan antitestek termelődését indukálják, amelyek lebonthatják a mAb-t, de a célponthoz való kötődés előtt semlegesíthetik is annak hatását (lásd Prado és mtsai., 2017). Az immunogenitást befolyásolhatja a glikoziláció, a mAb típusa, az epitópok száma és a készítményben lévő szennyeződések (lásd Prado et al., 2017). Ezenkívül számos, látszólag megmagyarázhatatlan súlyos mellékhatás kapcsolódik az anti-TNFα immunogenitásához. Kiemelték a helyi és szisztémás túlérzékenységi reakciókat, a fertőzésekre való fokozott fogékonysággal járó immunhiányt és az immunkomplexképződést, amely akár halálhoz is vezethet (lásd Prado et al., 2017). Ezért a terápiás diagnosztika (theranosztika) alkalmazása javíthatja e farmakológiai eszközök megismerését és helyes kezelését (Bendtzen, 2013; Prado et al., 2017).

A szerzők hozzájárulása

MTC, LAM, PT és GB fogalmazták meg a tanulmányt. DS összegyűjtötte a vizsgálati eredményeket, elemezte a szakirodalmat és megírta a kéziratot. AA, LR és MN részt vettek az irodalmi áttekintésben. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Conflict of Interest Statement

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

.