Frontiers in Pediatrics

Bevezetés

A 15. kromoszóma imprinting rendellenességei közé tartoznak a Prader-Willi (PWS) és az Angelman (AS) szindrómák (1-6) és a 15q kromoszóma duplikációk. A PWS vagy AS diagnózisa a származási szülőtől függ, és attól, hogy az expresszió rendellenesen az anyai vagy az apai imprintelt génekre korlátozódik. A 15q duplikációt az anyai eredetű 15q11.2-q13 régió egy további példánya okozza, ami görcsrohamokhoz, kognitív és viselkedési problémákhoz vezethet, beleértve az autizmus spektrumzavart (ASD), de nem PWS vagy AS fenotípushoz. A PWS a 15q11-q13 kromoszóma 15q11-q13 régiójában található anyai imprintált és apai expressziójú gének elvesztéséből ered, míg az AS-t az ebben a régióban található imprintált és anyai expressziójú gének elvesztése okozza, amely különösen az UBE3A gént érinti. A felelős gének imprintelt jellege miatt mind genetikai, mind epigenetikai hibák okozói lehetnek.

1989-ben a PWS-ben és a nem deléciós státuszban szenvedőknél az anyai 15-ös diszómia vagy mindkét 15-ös az anyától származott, amikor a proximális 15q11-q13 régióból származó polimorf DNS-markereket használtak (7). Később, az 1990-es évek közepén a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) DNS-szondák kifejlesztésével a 15q11-q13 régió delécióit azonosították mind PWS-ben, mind AS-ben. Ebben az időszakban fejlesztették ki a metilációs DNS-vizsgálatokat, és rendellenes metilációs mintázatot észleltek PWS-ben és AS-ben. A metilációs DNS-vizsgálat ~99%-os pontossággal azonosítja a PWS diagnózisát, de nem azonosítja az egyes PWS molekuláris osztályokat (2). AS esetében a metilációs DNS-vizsgálat az egyének ~80%-át azonosítja, de ismét nem tesz különbséget a molekuláris osztályok között, és nem mutat ki AS-t okozó mutációt az UBE3A génben.

A 2000-es évek elején-közepén kifejlesztett microarray-technológia továbbfejlesztette a diagnosztikai hozamot. Ma már az új SNP-mikrotáblák több mint kétmillió DNS-szondát tartalmaznak, és hasznosak a deléciós altípusok és az UPD15 alosztályok kimutatásában. Más technológiák, mint például a cseppnyi digitális PCR (ddPCR) a 15-ös kromoszóma DNS-szondák segítségével számszerűsíti a kópiaszámot, és képes diagnosztizálni a PWS vagy AS genetikai hibáit (8). Továbbá, az SNP-mikrotáblák képesek azonosítani a >8 Mb méretben meghatározott LOH-okat, és amennyiben a 15-ös kromoszómán jelen vannak, támogatják az anyai 15-ös diszómia vagy az apai 15-ös diszómia diagnózisát a PWS, illetve az AS abnormális DNS-metilációs mintázatának jelenlétében. Az imprinting-defektus megerősítéséhez nemcsak SNP-mikroelemzésekre lehet szükség a kis mikrodeléciók azonosításához, hanem szülői DNS-mintákra is genotipizálással a 15-ös kromoszóma normál (biparentális) öröklődésének azonosításához, ami alátámasztja az epimutációs imprinting-defektus jelenlétét PWS-ben vagy AS-ben, ami hatással van a kiújulás kockázatára. Az IC mikrodeléció és a nem-deléciós epimutációs státusz megkülönböztetése klinikailag fontos a családok számára, mivel további gyermekek esetében 50%-os kiújulási kockázat áll fenn, ha a szülőnél IC mikrodeléciót találnak (9).

A 15q11-q13 régióban több mint egy tucat gén és transzkriptum található, amelyek a jelek szerint szerepet játszanak a PWS és/vagy AS okozásában. A proximális 15q11.2 töréspont BP1 és a distális 15q13 töréspont BP3 közötti területen található gének és transzkriptek a következők: TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1, NIPA2, MRKN3, MAGEL2, NDN, NIPAP1, SNURF-SNRPN, nem kódoló RNS-ek (SNORD), UBE3A, ATP10A, GABRB3, GABRA5, GABRG3, OCA2 és HERC2. Az imprintelt MRKN3, MAGEL2, NDN, NIPAP1 és SNURF-SNRPN gének paternálisan expresszálódnak, és ha megzavarják őket, a PWS jellemzőit okozhatják. Például a MAGEL2 génmutációk újszülöttkori hipotóniát, fejlődési késést, arthrogryposist, autisztikus vonásokat, rossz szopást és elhízást okozhatnak . A nem kódoló SNORD116 transzkriptum kis deléciói (12) és más hasonló deléciók következtében a PWS jellemzőit mutató betegekről is beszámoltak (10, 13).

Ebben a jelentésben az AS-re és a PWS-re összpontosítottunk, mivel mindkét szindróma kimutatható DNS-metilációs vizsgálattal, amely lehetővé teszi az aktív szülői génallél meghatározását és a végleges diagnózist a PWS-ben és a legtöbb AS-ben szenvedő egyénnél (2). A DNS-metilációs vizsgálat azonban egyik szindróma esetében sem azonosítja a molekuláris osztályt. A nagy felbontású kromoszómaanalízist az 1980-as évek elején fejlesztették ki és alkalmazták, és az akkoriban a PWS-ben szenvedő betegek többségénél azonosított 15q11-q13 kromoszóma-deléció értékelésére szolgáló standard laboratóriumi genetikai alapú vizsgálat lett (14), később pedig az AS esetében. A 15q11-q13 deléció apai eredetéről 1983-ban számoltak be (15), és de novo-nak találták, de a 15q11-q13 deléció méretét vagy típusát (tipikus vs. atipikus) nem tudták meghatározni. A pontos és korai diagnózis a molekuláris osztály azonosításával nemcsak a klinikai diagnózis megerősítéséhez, hanem a genetikai tanácsadáshoz, a gondozás és a kezelés tájékoztatásához és az elvárások irányításához is elengedhetetlen. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatok szándékával a molekuláris etiológia jobb megértése hatással lehet a betegek részvételének lehetőségeire. Továbbá a küszöbön álló kísérletek között szerepelnek antisense oligonukleotidok, amelyek a 15-ös kromoszóma elnémított apai kópiáját reaktiválják AS-ben szenvedő egyéneknél.

A PWS és az AS a genomi imprinting hibái miatt kialakuló komplex ritka idegfejlődési rendellenességek. A PWS-t az életet veszélyeztető elhízás leggyakoribb genetikai okaként ismerik el, ha nem kontrollálják (2, 4, 6). Három elismert PWS molekuláris osztály van, beleértve az apai 15q11-q13 deléciót, amely körülbelül 5-6 Mb méretű (az esetek 60%-ában) és az anyai 15-ös diszómia (UPD15), amelyben mindkét 15-ös kromoszóma az anyától öröklődik (36%), amely a 15-ös kromoszóma triszómiájából ered, az apai 15-ös kromoszóma korai terhességben történő elvesztésével, ami az anyától származó két 15-ös kromoszómához vezet (16). A harmadik osztály az imprinting-központ hibája. Ha a 15-ös kromoszómán lévő kiválasztott imprinting-gének kifejeződési állapotát szabályozó imprinting-központ (IC) mikrodeléciója vagy epimutációja van jelen az apai allélon, akkor PWS lép fel. Ez az imprinting-hiba a PWS-ben szenvedő egyének 4%-ánál fordul elő (8, 16). A PWS legtöbb esete sporadikus, az etnikai csoportok és a nemek között megközelítőleg egyenlő arányban fordul elő. A PWS becsült előfordulási gyakorisága egy a 10 000-ből egy a 30 000-ből (2). A PWS-ben szenvedő egyének számát világszerte ~400 000-re becsülik, ebből körülbelül 20 000 egyén él az USA-ban (2, 17).

A PWS-t csecsemőkori hipotónia, gyenge szopási reflex és táplálkozási nehézségek, alacsony termet, kis kezek és lábak, hormonhiány miatt másodlagos hipogonadizmus, enyhe értelmi fogyatékosság, viselkedési problémák és hiperfágia jellemzi, amely gyakran 6 és 8 éves kor között kezdődik, és felnőttkorban is fennáll, és elhízáshoz vezet, ha a környezeti kontroll nem működik. Csecsemőkorban jellegzetes craniofaciális jegyek láthatók, beleértve a keskeny bifrontális átmérőt, a kancsalságot, a kis felfelé forduló orrot vékony felső ajakkal és lefelé forduló szájsarkakkal, ragadós nyállal és zománchipopláziával (2, 4, 6, 18). A kogníció a családi háttér alapján általában csökkent, és a gyermekkorban kezdődő viselkedési problémák közé tartozik az önkárosítás (bőrpiszkálás), a kitörések, a makacsság és a dühkitörések, a pszichiátriai problémák pedig ebben az időszakban vagy később, serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban jelentkeznek (2). A viselkedési problémák közé tartozik a szorongás, a hangulatzavarok, a pszichózis és az autizmus, amelyek korrelálhatnak a PWS specifikus genetikai altípusaival vagy molekuláris osztályaival (19).

A PWS-t történelmileg két klinikai szakaszra osztják: az első klinikai szakaszt a csecsemőkori sikertelenség, a második szakaszt pedig a hiperfágia és az elhízás kialakulása jelenti (2). Később táplálkozási fázisokat írtak le erre az elhízással összefüggő genetikai rendellenességre vonatkozóan, amelyek a következők: A 0. fázis csökkent magzati mozgással és méhen belüli növekedési elmaradással jár, ezt követi az 1. fázis, amely hipotóniával és táplálkozási nehézségekkel járó sikertelenséggel jár, a 2. fázis ~2 éves korban kezdődik, amikor először figyelhető meg súlygyarapodás, és a 3. fázis, amikor a jóllakottság hiánya ételkereséssel és hiperfágiával jár együtt, ami elhízáshoz vezet, ha nincs külsőleg kontrollálva. A 3. fázis körülbelül 6-8 éves korban kezdődik (20).

Az Angelman-szindrómára jellemző a fejlődési késés, amely gyakran csak 6 hónapos korban jelentkezik, majd ezt követően gyakran nehezen kontrollálható rohamok, remegés, széles alapú járás és ataxia jelentkezik, jellegzetes vidám viselkedés mellett (3). Az AS négy elismert molekuláris mechanizmusa ismert: a 15q11-q13 kromoszóma de novo anyai deléciója (70-80%); az anyai öröklődő UBE3A gén mutációi (10-20%); az apai 15 diszómia (3-5%); és a 15q11-q13 régióban lévő imprinting-hibák (3-5%), amelyek megváltoztatják az okozó UBE3A gén expresszióját (21).

Az AS-ben szenvedő egyéneket az egészségügyi szakemberek gyakran csak ~6 hónapos korukban veszik észre, amikor a fejlődésben, különösen a késleltetett motoros fejlődésben mutatkozó késésekről számolnak be. Ekkorra a szülők felismerhetik a vidám viselkedést, amely magában foglalja a gyakori nevetést, mosolygást és izgatottságot. Az AS-ben szenvedő egyének >80%-ánál csökkent alvásigényről számolnak be (22). Náluk 1-3 éves korban gyakran alakulnak ki rohamok (23). Az epilepszia lehet nehezen kezelhető, és az EEG-n jellegzetes megjelenést mutat, amelyet megnövekedett delta teljesítményként írnak le, jellegzetes trifázisos hullámmal. Az AS-ben szenvedő egyének mozgása és járása ataxiás (24, 25). A mikrokefália ~2 éves korig kialakulhat. A sztereotip viselkedésformák közé tartozik a víz és a gyűrött papír szeretete, és az AS-ben szenvedő egyének jellemzően nonverbálisak és súlyosan értelmi fogyatékosnak minősülnek. Figyelemre méltó azonban, hogy az AS-ben szenvedő egyének olyan képességekkel rendelkeznek, amelyeket a jelenleg rendelkezésre álló objektív neuropszichológiai tesztek nem tudnak jól leképezni. Erős képességekkel rendelkeznek az elektronika manipulálásában, de a viselkedésük kihívást jelenthet, és magában foglalja a rövid figyelmi idővel járó szorongást.

Mivel a PWS-ben vagy AS-ben szenvedő betegek a molekuláris osztálytól függően változó fenotípussal jelentkezhetnek, és mivel mindegyik esetében léteznek lehetséges kezelési és felügyeleti megközelítések, logikus folyamatábrára van szükség ahhoz, hogy az ezeket a betegeket értékelő klinikusok genetikai vizsgálatokat rendeljenek. Beszámolónk középpontjában e két genomiális imprinting rendellenesség klinikai és genetikai leleteinek leírása áll, valamint a klinikai környezetben rendelkezésre álló genetikai vizsgálati lehetőségek és a különböző genetikai vizsgálatok legproduktívabb sorrendjének bemutatása.

Laborgenetikai tapasztalatok a 15. kromoszóma imprinting-rendellenességekről

Prader-Willi-szindróma

A nagy felbontású SNP-mikroarray-vizsgálatok fontosságának példájaként egy nagy, több helyszínen végzett, 510, genetikailag igazolt PWS-ben szenvedő résztvevőből álló kohorszot toboroztak az USA-ban, és három molekuláris osztályba sorolták őket. Ezeket tovább jellemezték 15q11-q13 deléciós altípusok, anyai diszómia 15 alosztályok és imprinting-központ-hibák szerint (16). Ebben a legnagyobb bejelentett PWS-kohortban 303 egyénnél találtak 15q11-q13-deléciót (az esetek 60%-a), amelyből 118 egyén (38,9%) a 15q11-q13 kromoszóma BP1 és BP3 töréspontjait érintő, nagyobb, tipikus 15q11-q13 I. típusú delécióval, 165 egyén (54.5%) a kisebb, tipikus 15q11-q13 II. típusú delécióval rendelkezett, amely a BP2 és BP3 töréspontokat érinti, és 20 egyénnél (6,6%) a tipikus 15q11-q13 deléciónál nagyobb vagy kisebb atipikus deléciót találtak. A 15-ös kromoszóma deléciójával azonosított személyeknél fontos megfontolni, hogy lehet-e kiegyensúlyozott transzlokáció a próbandum apjában, mivel ez növeli a PWS kiújulásának kockázatát az apa utódaiban. A 15-ös kromoszóma anyai diszómia esetében 185 személynél (36%) volt anyai uniparentális 15-ös diszómia (UPD15), 13 személynél (12,5%) a teljes 15-ös kromoszóma teljes izodiszómiája az anyai meiózis II-ben bekövetkezett hibák miatt; 60 személynél (57,7%) az anyai meiózis I-ben bekövetkezett kereszteződésből származó szegmentális izodiszómia, 31 személynél pedig heterodiszómia (29,8%), míg 81 személynél nem volt SNP microarray elemzés és anyai diszómia 15 besorolás. A PWS imprinting-hibák tekintetében 22 egyednél (4%) találtak imprinting-hibát, amelyek közül 13 (76,5%) nem deléciós epimutációs státusszal rendelkezett, négy egyednél (23,5%) az imprinting-központ mikrodeléciója volt, míg a fennmaradó öt egyednél nem állapították meg az imprinting-hiba típusát. Egy kapcsolódó tanulmányban Hartin és munkatársai (8) a PWS imprinting-hibák további elemzését végezték el cseppnyi digitális PCR és újgenerációs teljes exom-szekvenálás segítségével egy külön PWS-kohorszban, 15 nem rokon betegben, és két egyénnél vagy 13%-nál találtak imprinting-központ mikrodeléciós hibát. A Butler és munkatársai (16) által közölt 60, szegmentális 15-ös izodiszómiával rendelkező egyénnél a heterozigóziavesztés (LOH) teljes átlagos mérete 25,1 Mb volt, 5-67,4 Mb-os tartományban, és az egyes LOH-ok átlagos mérete 16,4 Mb volt. Harminckét egyednél egy LOH szegmens, 25 egyednél két szegmens és három egyednél három szegmens volt. A leggyakoribb LOH-helyek a proximális 15q11-q13 régió és a disztális 15q26 régió voltak, beleértve a 15q12 és 15q26.1 sávokat, mint leggyakrabban rögzítetteket.

Az anyai UPD15 jelenléte és a specifikus alosztály (szegmentális vagy teljes izodiszómia) meghatározása hatással lehet a diagnózisra és az orvosi ellátás felügyeletére, mivel egy második genetikai állapot is jelen lehet, ha az anya a LOH régióban található recesszív génallél hordozója, ami két azonos másolathoz vezet. A 15-ös kromoszómán több száz potenciálisan betegséget okozó gén található, és ezeket a betegségeket a 15-ös kromoszóma szegmentális vagy teljes izodiszómiájával rendelkezőknél szorosan ellenőrizni vagy nyomon követni kell. Egy javasolt genetikai vizsgálati folyamatábra a különböző molekuláris osztályok azonosítására mind a PWS, mind az AS betegek esetében a grafikus kivonatban látható.

Angelman-szindróma

Az AS-ben négy elismert molekuláris osztályt azonosítottak, amelyeket a 15-ös kromoszóma régió metilációjára gyakorolt hatás alapján lehet kategorizálni. A leggyakoribb altípus az anyai 15q11 deléciója.2-q13 régióban, ahogy az apai eredetű PWS-ben is megfigyelhető, és az AS-ben szenvedő egyének ~70%-ánál megtalálható (21). AS-ben azonban a tipikus II. osztályú deléció gyakoribb. Ez a tipikus kisebb II. osztályú deléció leggyakrabban megközelíti az 5 Mb-ot a BP2-BP3 között, és a deléciós AS-esetek 50%-ában fordul elő. Az I. osztályú deléciók 5-7 Mb méretűek és a BP1-BP3-at foglalják magukban (a deléciós esetek 40%-a). Az atipikus deléciók kiterjedhetnek a BP1 vagy BP2-BP4 vagy távolabbi töréspontokra is. A 15. kromoszóma anyai kópiáján deléciót mutató egyéneknél figyelembe kell venni, hogy a kromoszóma-mikroarray-n vannak-e olyan zavarokat mutató jelek, amelyek arra utalnak, hogy anyai transzlokációról lehet szó. Ez növeli az AS kiújulási kockázatát a jövőbeli anyai utódokban. A 15-ös apai diszómia az AS-ben szenvedő egyének 5-7%-át teszi ki. Az AS-ben szenvedő egyének 3-5%-át teszik ki az imprinting-hibák, amelyeket a Buiting és munkatársai által összefoglalt imprinting-ellenőrző központ hibái okoznak (26). Az imprint kontrollközpont hibájával rendelkező egyéneknél az epigenetikus jelölés a csíravonalban nem tud megfelelően átváltani az apai mintázatról az elnémított UBE3A expresszióra, hogy lehetővé tegye az UBE3A gén anyai mintázatú expresszióját. A bejelentett esetek akár 50%-ában azonosítható mutáció az imprinting kontrollközpontban. Az imprinting-központ hibáinak mozaikos eseteit, amelyekben a sejtek egy százalékában hiányzik a 15q11.2-q13 régió expressziója, jelentették, és ez gyakoribb lehet, mint korábban gondolták (27). Az AS végső genetikai hibája nem befolyásolja a DNS-metilációs vizsgálati eredményeket, hanem az anyai öröklésű UBE3A gén mutációja okozza. E gén mutációi az AS-esetek 11%-át teszik ki (28). Az UBE3A mutáció anyai úton öröklődhet, ezért a beteg édesanyjánál célzott vizsgálatot kell végezni, hogy kizárható legyen az 50%-os kiújulási kockázat a későbbi utódoknál. Ha a mutáció öröklődőnek bizonyul, javasoljuk a beteg anyai nagyapjának vizsgálatának megfontolását, mivel ez hatással lehet az anyai nagynéni jövőbeli gyermekeire.

Diszkusszió

A PWS és az AS orvosi kezelését csecsemőkorban egy multidiszciplináris csapatnak kell irányítania. Mind a PWS-ben (gyakrabban), mind az AS-ben szenvedő csecsemőknél előfordulhat sikertelenség. A dietetikus fontos szerepet játszik a gondozásban, először a sikertelenség kezelésében, majd később gyermekkorban az elhízás elkerülése érdekében, diétás beavatkozással, korlátozással és mozgásprogramok alkalmazásával (ami a PWS esetében gyakrabban észlelt, de mostanában az AS esetében is felismert probléma néhány egyénnél). Klinikai genetikusokra, ortopéd szakorvosokra, alapellátó orvosokra, speciális foglalkozás- (OT), fizikoterapeutákra (PT) és logopédusokra (SLP), mentálhigiénés szakemberekre, alvásszakértőkre, mentálhigiénés szakemberekre és endokrinológusokra van szükség a PWS-ben előforduló számos egészségügyi probléma kezeléséhez. Egy AS-csoportban klinikai genetikusok, neurológusok, speciális terapeuták a PT, OT és SLP szolgáltatásokhoz, alvásszakértők, gasztroenterológusok, fizikoterapeuták és rehabilitációs szakemberek, ortopédusok és mentálhigiénés szakértők vesznek részt. A PWS esetében a megfelelő orvosi ellátás, kezelés és tanácsadás célja a súlygyarapodás ellenőrzése, valamint a társuló társbetegségek, viselkedési és pszichiátriai problémák figyelemmel kísérése és kezelése. Az ebben a rendellenességben gyakori növekedési és egyéb hormonhiányok kezelést igényelnek. A táplálkozás szigorú ellenőrzése az élelmiszerbiztonsággal és az irányított rutinszerű környezet rendszeres testmozgással fontos stratégiák a hiperfágia, az elhízás és a kapcsolódó szövődmények ellenőrzésére, melyekre egész életen át szükség van. Az AS korai beavatkozást igényel, beleértve az olyan speciális terápiás beavatkozások ismeretét, mint az augmentatív és segítő kommunikációs eszközök és a maximális lehetőségek elérését célzó intenzív fejlesztő gyakorlatokból és tevékenységekből álló erősítő program (pl. SPIDER), a rohamok kezelésére szolgáló benzodiazepinekkel való korai kezelés és diétás terápia, mint például a ketogén étrend alkalmazása. Az ellátás minden szempontjának maximalizálása, beleértve az alvászavarokat és a székrekedést is, nagyban befolyásolja a rohamok kontrollját. Az e rendellenességek bonyolultságát és egyedi aspektusait ismerő, erre szakosodott központ befolyásolhatja az eredményt.

A korai diagnózis létfontosságú a korai beavatkozás biztosításához mind a PWS, mind az AS esetében. A PWS esetében a korai diagnózist csecsemőkorban kell felállítani a növekedési hormonkezelés megkezdése, a táplálkozási problémák, az elhízás, a hormonhiány, a fejlődési késések és a viselkedési problémák kezelése érdekében. Az AS diagnózisa biztosítja a korai terápiákat is, amelyek hatással vannak a fejlődési eredményekre, valamint a rohamprofilaxist, beleértve a megfelelő benzodiazepinekkel való felkészülést. Egyéb, előnyösnek bizonyuló beavatkozások közé tartoznak az AS-ben szenvedő egyének számára speciális diéták, mint például a ketogén diéta vagy az alacsony glikémiás indexű terápia (LGIT). A korai diagnózis az orvosi ellátás költségeit is csökkentheti azáltal, hogy a PWS-ben szenvedő egyéneknél megelőzi a táplálkozási problémákkal kapcsolatos hosszabb kórházi kezeléseket, az AS-ben szenvedő gyermekeknél pedig a rohamokat.

A PWS vagy AS molekuláris osztályának azonosítása fejlett genetikai vizsgálatokkal, például nagyfelbontású SNP-mikroelemzésekkel pontosabb diagnózist tesz lehetővé, ami a prognózis jobb mutatóihoz és a családtagok pontosabb genetikai tanácsadásához vezet. A 15q11-q13 deléciók meghatározásában hasznosak a nagy felbontású SNP-mikrotáblák, a FISH-analízis, a metiláció-specifikus-multiplex ligációs szonda amplifikáció (MS-MLPA) és/vagy a 15. kromoszóma genotipizálása. A nagy felbontású SNP-mikroszűrőkkel azonosíthatók a deléciós altípusok (tipikus és atipikus) mind a PWS-ben, mind az AS-ben, valamint az UPD15 alosztályai (szegmentális izodiszómia és teljes izodiszómia). Az UPD heterodiszómia altípusa és az IC-hibák (mikrodeléció és epimutáció) mind a PWS-ben, mind az AS-ben további diagnosztikai munkát igényelhetnek, amint azt a grafikus összefoglaló szemlélteti. Az altípus vagy osztályok befolyásolják a diagnózist, a családtagok lehetséges kiújulási kockázatát, a prognózist és az egyéb genetikai állapotok és a molekuláris osztályhoz kapcsolódó magas kockázatú jellemzők nyomon követését. Például az autisztikus vonások és a pszichózis gyakrabban fordulnak elő PWS-ben és anyai diszómia 15-ben szenvedőknél, és ez összefügghet az UPD15 specifikus alosztályaival. Az AS-ben a nagyobb I. osztályú deléciókkal rendelkezőknél nagyobb valószínűséggel alakulnak ki nehezen kezelhető rohamok és mikrokefália.

A grafikus összefoglaló tartalmazza a genetikai vizsgálatok folyamatábráját, amely tartalmazza a rendelkezésre álló vizsgálati lehetőségeket, beleértve a PWS és az AS esetében történetileg használtakat is. A PWS vagy AS vizsgálata gyakran a DNS-metilációval kezdődik, és ha abnormális, akkor a klinikusok és a családok klinikai környezetben való elérhetősége alapján más genetikai vizsgálati módszereket alkalmaznak, beleértve a nagy felbontású SNP-mikroelemeket vagy az MS-MLPA-teszteket. Lehetőleg olyan nagyfelbontású SNP-mintázatot rendelnének, amely a nyugatiasodott orvosi ellátásban könnyen és kereskedelmi forgalomban elérhető. Az exom (vagy a teljes genom) következő generációs szekvenálása (NGS) szintén elérhető a klinikusok számára, de a cseppnyi digitális PCR (ddPCR) jelenleg kutatási alapon működik (14). Az SNP-táblázatokkal a PWS (az esetek kb. 85%-a) vagy AS (kb. 80%-a) jellemzőivel jelentkező betegek többségénél specifikus molekuláris osztályokat lehet azonosítani, míg a fennmaradó betegeknél további vizsgálatokra lesz szükség a grafikus kivonatban leírtak szerint. Speciális fejlett genetikai vizsgálatok (pl. ddPCR) megfelelően érzékenyek lehetnek a mozaikizmus számszerűsítésére, és a PWS és AS enyhébb klinikai jellemzőivel rendelkező egyének nagy részhalmazában azonosíthatják a diagnózist, de további kutatásokra van szükség.

A deléciós és nem deléciós státuszú PWS vagy AS betegek összehasonlításakor korai klinikai különbségeket találtak (29), beleértve a 15q11-q13 delécióval rendelkező PWS és AS betegek hipopigmentációját (30). Később magasabb verbális IQ-értékekről (31) vagy pszichózisról (32) számoltak be azoknál, akiknek az anyja UPD15-öt tartalmazott, szemben a PWS-ben szenvedő delécióval. Továbbá Butler és munkatársai (19) alacsonyabb adaptív pontszámokról és több kényszeres-kompulzív viselkedésről számoltak be a 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkező PWS egyéneknél az UPD15-höz képest. Zarcone és munkatársai (33) arról számoltak be, hogy a PWS-ben és a 15q11-q13 I. típusú delécióban szenvedő egyéneknek több a személyes tisztasággal kapcsolatos kényszerképzete és nehezen megszakítható és a társas tevékenységeket jobban zavaró kényszeres viselkedése, mint a II. típusú delécióban vagy az UPD15-ben szenvedőknek. Az Angelman-szindrómában végzett fenotípus-genotípus korrelációs vizsgálatban Moncla és munkatársai (34) a nagyobb I. osztályú delécióval rendelkezőknél fokozott rohamaktivitásról számoltak be a nem delécióval rendelkezőkhöz képest. Mikrokefália, ataxia, hipotónia és táplálkozási nehézségek szintén valószínűbbek a deléciós altípusban (3). Náluk súlyosabb lehet a nyelvi károsodás, különösen a receptív nyelv és az autisztikus vonások (21, 35). Az apai UPD-vel rendelkező AS-es egyéneknél javulhat a receptív nyelv, javulhatnak a motoros képességek és csökkenhet a rohamok gyakorisága. A mozaikos egyéneknek enyhébb fenotípusuk is lehet, beleértve a jobb nyelvi képességeket, az adaptív funkciókat és a kevesebb rohamot (36).

A következő generációs exom- vagy teljes genom-szekvenálásnak is helye lehet a PWS vagy AS genetikai értékelésében, különösen azoknál az egyéneknél, akiknél szokatlan lelet vagy késleltetett diagnózis (pl. UPD15 szegmentális vagy teljes izodiszómia) áll fenn, valamint olyan esetekben, amikor a szülői DNS nem áll rendelkezésre (8). A PWS és AS genetikai vizsgálatának használatára és típusára vonatkozóan a klinikusok számára egy új genetikai vizsgálati folyamatábrát dolgoztak ki, amelyet a grafikus összefoglaló ismertet és illusztrál. Ez a folyamatábra segítséget nyújthat a genetikai vizsgálat elrendelésében a klinikai megjelenés alapján a megfelelő diagnózis, kezelés és kezelés meghatározása, valamint a legpontosabb genetikai tanácsadással kapcsolatos információk biztosítása érdekében a többi családtag számára. Javasoljuk ennek az algoritmusnak a használatát mind a PWS, mind az AS esetében a diagnosztikai munka végleges befejezéséhez. Azt állítjuk, hogy a diagnózis nem teljes a páciens specifikus genetikai altípusának ismerete nélkül, amely a tanácsadás, az előrejelző iránymutatás, a kezelés és a valószínűsíthető terápiás lehetőségek irányításához szükséges. A molekuláris osztály meghatározása fontos az orvosi ellátás és kezelés szempontjából, és hasznos a PWS vagy AS családtagok genetikai tanácsadásában részt vevő klinikus számára.

Author Contributions

MB és JD hozzájárultak a kézirat megszövegezéséhez, az irodalom áttekintéséhez, szakértelmükkel hozzájárultak és szerkesztették a kéziratot.

Finanszírozás

Elismerjük a National Institute of Child Health and Human Development HD02528 számú támogatását.

Érdekellentét

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönet

Megköszönjük Grace Grahamnek a kézirat szakértői elkészítését.

2. Butler MG, Lee PDK, Whitman BY. A Prader-Willi-szindróma kezelése. New York, NY: Springer. (2006). doi: 10.1007/978-0-387-33536-0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

4. Az Angelman-gyulladásos betegségben szenvedő betegeknek a betegséggel összefüggő tünetegyüttese. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscol DJ. Prader-Willi-szindróma. Genet Med. (2012) 14:10-26. doi: 10.1038/gim.0b013e31822bead0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

5. Angulo MA, Butler MG, Cataletto ME. Prader-Willi-szindróma: a klinikai, genetikai és endokrinológiai leletek áttekintése. J Endocrinol Invest. (2015) 38:1249-63. doi: 10.1007/s40618-015-0312-9

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Hartin S, Hossain WA, Weisensel N, Butler MG. Három, imprinting center mikrodeléciók által okozott Prader-Willi-szindrómás testvérpár és áttekintés. Am J Med Genet A. (2018) 176:886-95. doi: 10.1002/ajmg.a.38627

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

18. Butler MG. Prader-Willi-szindróma: az okok és a diagnózis jelenlegi ismerete. Am J Med Genet. (1990) 35:319-32. doi: 10.1002/ajmg.1320350306

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

24. 24. Pelc K, Cheron G, Dan B. Viselkedés és neuropszichiátriai manifesztációk Angelman-szindrómában. Neuropsychiatr Dis Treat. (2008) 4:577-84. doi: 10.2147/NDT.S2749

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

25. Bindels-de Heus KGCB, Mous SE, Hooven-Radstaake MT, van Iperen-Kolk B, Navis C, Rietman AB, et al. An overview of health issues and development in a large clinical cohort of children with Angelman syndrome. Am J Med Genet A. (2020) 182:53-63. doi: 10.1002/ajmg.a.61382

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar