KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
AzExforge HCT hatóanyagai a vérnyomás szabályozásában részt vevő 3 különböző mechanizmust célozzák.Konkrétan az amlodipin gátolja a kalcium szív- és érrendszeri simaizomsejtekre gyakorolt összehúzó hatását; a valsartan gátolja az angiotenzin II szív-, érrendszeri simaizom-, mellékvese- és vesesejtekre gyakorolt érösszehúzó és nátriumtartó hatását; a hidroklorotiazid pedig közvetlenül elősegíti a nátrium- és kloridkiválasztást a vesében, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez vezet. Az egyes összetevők hatásmechanizmusának részletesebb leírása az alábbiakban következik.
Amlodipin
Amlodipin egy dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló, amely gátolja a kalciumionok transzmembrán beáramlását az érrendszeri simaizomba és a szívizomba. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kötődik.A szívizom és az érrendszeri simaizom kontraktilis folyamatai az extracelluláris kalciumionoknak a sejtekbe specifikus ioncsatornákon keresztül történő mozgásától függenek. Az amlodipin szelektíven gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránokon keresztül, nagyobb hatással az érrendszeri simaizomsejtekre, mint a szívizomsejtekre. Negatív inotróp hatás in vitro kimutatható, de terápiás dózisokban intakt állatokban ilyen hatást nem tapasztaltak. A szérum kalciumkoncentrációt az amlodipin nem befolyásolja. A fiziológiás pH-tartományban az amlodipin ionizált vegyület (pKa=8,6), és a kalciumcsatorna-receptorral való kinetikai kölcsönhatását a receptor kötőhelyével való asszociáció és disszociáció fokozatos sebessége jellemzi, ami a hatás fokozatos kialakulását eredményezi.
Amlodipin egy perifériás artériás vazodilatátor, amely közvetlenül az érrendszeri simaizomzatra hatva a perifériás érellenállás csökkenését és a vérnyomás csökkenését okozza.
Valsartan
Az angiotenzin II az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE,kinináz II) által katalizált reakcióban képződik az angiotenzin I-ből. Az angiotenzin II a denin-angiotenzin rendszer fő nyomásfokozó ágense, amelynek hatásai közé tartozik az érszűkület, az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának serkentése, a szívstimuláció és a nátrium vese-visszaszívódása. A valszartán blokkolja az angiotenzin II érösszehúzó ésaldoszteron-kiválasztó hatását azáltal, hogy szelektíven gátolja az angiotenzin II kötődését az AT1 receptorhoz számos szövetben, például az érfali simaizomban és a mellékvesében. Hatása ezért független az angiotenzin II szintézisének útvonalától.
Az AT2 receptor is megtalálható számos szövetben, de az AT2-ről nem ismert, hogy kapcsolatban állna a szív- és érrendszeri homeosztázissal. A valszartán sokkal nagyobb affinitással (kb. 20000-szoros) rendelkezik az AT1 receptorhoz, mint az AT2 receptorhoz. A valsartánnal történő AT1-receptor-blokádot követően megnövekedett angiotenzin plazmaszintek stimulálhatják a nem blokkolt AT2-receptort. A valszartán elsődleges metabolitja lényegében inaktív, az AT1 receptorhoz való affinitása körülbelül egy-kétszázszorosa magának a valszartánnak.
A magas vérnyomás kezelésében széles körben alkalmazzák a denin-angiotenzin rendszer blokkolását ACE-gátlókkal, amelyek gátolják az angiotenzin II bioszintézisét az angiotenzin I-ből. Az ACE-gátlók gátolják a bradikinin lebontását is, amelyet szintén az ACE katalizál. Mivel a valsartan nem gátolja az ACE-t (kinináz II), nem befolyásolja a bradikininre adott választ. Hogy ennek a különbségnek van-e klinikai jelentősége, még nem ismert. A valszartán nem kötődik más hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, illetve nem blokkolja azokat, amelyekről ismert, hogy fontosak a szív- és érrendszeri szabályozásban.
Az angiotenzin IIreceptor blokkolása gátolja az angiotenzin II negatív szabályozó visszacsatolását a reninszekrécióra, de az ebből eredő megnövekedett plazma reninaktivitás és angiotenzin IIcirkulációs szintek nem szüntetik meg a valsartan vérnyomásra gyakorolt hatását.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid athiazid diuretikum. A tiazidok befolyásolják az elektrolit-visszaszívás vesetubuláris mechanizmusait, közvetlenül növelve a nátrium és a klorid kiválasztását közel azonos mennyiségben. Közvetett módon a hidroklorotiazid vízhajtó hatása csökkenti a plazmatérfogatot, aminek következtében nő a plazmarenin aktivitása, fokozódik az aldoszteronszekréció, nő a vizelettel történő káliumveszteség és csökken a szérum káliumszintje. A renin-aldoszteron kapcsolatot az angiotenzin II közvetíti, ezért egy angiotenzin II receptor antagonista együttes alkalmazása általában megfordítja az e diuretikumokhoz társuló káliumveszteséget.
A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem ismert.
Farmakodinamika
AzExforge HCT hatásosnak bizonyult a vérnyomáscsökkentésben. Az Exforge HCT 3 összetevője (amlodipin, valzartán, hidroklorotiazid) egymást kiegészítő mechanizmusokon keresztül csökkenti a vérnyomást, mindegyikük külön helyen hat és különböző hatásútvonalakat blokkol. Az egyes összetevők farmakodinamikáját az alábbiakban ismertetjük.
AzExforge HCT-t a magas vérnyomáson kívüli egyéb javallatokban nem vizsgálták.
Amlodipin
A magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a terápiás dózisok beadása után az amlodipin értágulást okoz, ami a fekvő és álló vérnyomás csökkenését eredményezi.Ezek a vérnyomáscsökkenések nem járnak együtt a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek jelentős változásával krónikus adagolás esetén. Bár az amlodipin akut intravénás adása csökkenti az artériás vérnyomást és növeli a szívfrekvenciát a krónikus stabil anginás betegek hemodinamikai vizsgálataiban, az amlodipin krónikus orális adása klinikai vizsgálatokban nem vezetett a szívfrekvencia vagy a vérnyomás klinikailag jelentős változásához normotenzív anginás betegeknél.
A krónikus, napi egyszeri alkalmazás esetén a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán keresztül fennmarad. A plazmakoncentrációk korrelálnak a hatással fiatal és idős betegeknél egyaránt. Az amlodipinnel történő vérnyomáscsökkenés mértéke a kezelés előtti emelkedés mértékével is korrelál; így a mérsékelt hipertóniában szenvedő egyéneknél (diasztolés nyomás 105-114 mmHg) körülbelül 50%-kal nagyobb volt a válasz, mint az enyhe hipertóniában szenvedő betegeknél (diasztolés nyomás 90-104 mmHg).A normotenzív betegeknél nem volt klinikailag jelentős vérnyomásváltozás (+1/-2 mmHg).
Normális vesefunkciójú hipertóniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisai a vese vaszkuláris rezisztenciájának csökkenését, valamint a glomeruláris filtrációs ráta és az effektív vese plazmaáramlás növekedését eredményezték a filtrációs frakció vagy a proteinuria változása nélkül.
Amlodipinnel kezelt normális kamrafunkciójú, normális kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és edzés (vagy pacing) alatt – más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan – általában a szívindex kis mértékű emelkedését mutatták, a dP/dt vagy a bal kamrai végdiasztolés nyomás vagy térfogat jelentős befolyásolása nélkül. A hemodinamikai vizsgálatokban az amlodipin nem járt negatív inotróp hatással, amikor terápiás dózisban adták intakt állatoknak és embernek, még akkor sem, ha béta-blokkolókkal együtt adták. Hasonló eredményeket figyeltek meg azonban normális vagy jól kompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél olyan szerekkel, amelyek jelentős negatív inotróp hatással rendelkeznek.
Amlodipin nem változtatja meg a pitvari csomó működését vagy az atrioventrikuláris vezetést ép állatokban vagy emberben. Krónikus stabil anginás betegeknél 10 mg intravénás adagolása nem változtatta meg szignifikánsan az A-H és HV vezetést és a szinuszcsomó helyreállítási idejét pacing után. Hasonló eredményeket kaptak az amlodipint és egyidejűleg béta-blokkolót kapó betegeknél is. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben az amlodipint béta-blokkolókkal együtt adták magas vérnyomásban vagy anginában szenvedő betegeknek, nem figyeltek meg káros hatásokat az elektrokardiográfiás (EKG) paraméterekre. Az anginás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban önmagában az amlodipin kezelés nem változtatta meg az EKG intervallumokat és nem okozott nagyobb mértékű AV-blokkot.
Amlodipinnek a magas vérnyomáson kívüli egyéb javallatai is vannak, amelyeket a teljes alkalmazási előírás ismertet.
Valsartan
A valzartan gátolja az angiotenzin II infúzió nyomáshatását. A 80 mg-os szájon át adott 80 mg-os adag a csúcsértéknél kb. 80%-kal gátolja a pressoreffectet, és a gátlás kb. 30%-kal 24 órán keresztül fennmarad. A nagyobb dózisok hatásáról nem áll rendelkezésre információ.
Az angiotenzin II negatív visszacsatolásának megszüntetése a plazma reninszintjének 2-3-szoros emelkedését és ennek következtében az angiotenzin II plazmakoncentrációjának emelkedését okozza hipertóniás betegekben. A valzartán adását követően a plazma aldoszteronszintjének minimális csökkenését figyelték meg; a szérum káliumszintjére nagyon kis hatást figyeltek meg.
A valzartán adása esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknek az ülő, fekvő és álló szisztolés vérnyomás jelentős csökkenését eredményezi, általában kevés vagy semmilyen ortosztatikus változással.
A valzartánnak a magas vérnyomáson kívüli egyéb javallatai is vannak, amelyeket a teljes alkalmazási előírás ismertet.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid szájon át történő beadása után a diurézis 2 órán belül kezdődik, körülbelül 4 órán belül tetőzik és körülbelül 6-12 órán át tart.
Farmakokinetika
Exforge HCT
Az Exforge HCT orális beadását követően normál, egészséges felnőtteknél az amlodipin, a valsartán és a HCTZ csúcs plazmakoncentrációja körülbelül 6 óra, 3 óra, illetve 2 óra alatt érhető el. Az amlodipin, a valsartan és a HCTZ felszívódásának sebessége és mértéke az Exforge HCT-ből ugyanolyan, mint az önálló adagolási formában történő alkalmazás esetén.
Az amlodipin, a valsartan és a HCTZ biológiai hasznosulása nem változott, ha az Exforge HCT-t étellel együtt adták be. Az Exforge HCT adható étellel vagy anélkül.
Amlodipin
Az amlodipin csúcs plazmakoncentrációja 6-12 órával az amlodipin önmagában történő beadása után érhető el.Az abszolút biológiai hasznosulás becslések szerint 64% és 90% között van. Az amlodipin látszólagos megoszlási térfogata 21 L/kg. A keringő amlodipin kb. 93%-a a plazmafehérjékhez kötődik hipertóniás betegeknél.
Az amlodipin a máj metabolizmusán keresztül nagymértékben (kb. 90%-ban) inaktív metabolitokká alakul át, a kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a a vizelettel ürül.
Az amlodipin kiürülése a plazmából kétfázisú, a terminális eliminációs felezési idő kb. 30-50 óra. Az amlodipin stabil plazmaszintje 7-8 egymást követő napi adagolás után érhető el.
Valsartan
A valsartan szájon át történő beadása után a valsartan csúcs plazmakoncentrációja 2-4 óra alatt érhető el. Az abszolút biológiai hasznosulás körülbelül 25% (tartomány 10% és 35% között).
A valszartán stabil állapotú megoszlási térfogata intravénás beadást követően 17 L, ami azt jelzi, hogy a valszartán nem oszlik meg kiterjedten a szövetekben. A valszartán nagymértékben kötődik a szérumfehérjékhez (95%), főként a szérumalbuminhoz.
A valszartán intravénás beadást követően biexponenciális lebomlási kinetikát mutat, az átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 6 óra. A visszanyerés főként változatlan hatóanyagként történik, a dózisnak csak kb. 20%-a nyerhető vissza metabolitként. Az elsődleges metabolit, amely a dózis mintegy 9%-át teszi ki, a valeril-4-hidroxi-valsartán. A rekombináns CYP450 enzimek bevonásával végzett in vitro metabolizmusvizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C9izoenzim felelős a valeril-4-hidroxi-valsartán képződéséért.A valzartán klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP450 izoenzimeket. A CYP450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatás a valszartán és az együttesen alkalmazott gyógyszerek között valószínűtlen a metabolizmus alacsony mértéke miatt.
A valszartán, ha orális oldatként adják be, elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%-a) és a vizelettel (az adag kb. 13%-a) hasznosul. Intravénás adagolást követően a valszartán plazma-clearance körülbelül 2 L/h és a vese-clearance 0,62 L/h (a teljes clearance körülbelül 30%-a).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid becsült abszolút hasznosulása orális adagolást követően körülbelül 70%.A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja (Cmax) az orális adagolást követő 2-5 órán belül érhető el. Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a hidroklorotiazid biológiai hozzáférhetőségére.
A hidroklorotiazid az albuminhoz kötődik (40-70%) és eloszlik az eritrocitákban. Orális beadást követően a hidroklorotiazid plazmakoncentrációja exponenciálisan csökken, átlagos eloszlási felezési ideje kb. 2 óra és eliminációs felezési ideje kb. 10 óra.
A szájon át beadott hidroklorotiazidadózis kb. 70%-a változatlan hatóanyagként távozik a vizelettel.
Speciális populációk
Geriátriai: Idős betegeknél csökkent az amlodipin clearance-je, ami a plazmacsúcsszint, az eliminációs felezési idő és az AUC növekedését eredményezi. A valsartan expozíció (AUC alapján mérve) 70%-kal magasabb, a felezési idő pedig 35%-kal hosszabb időseknél, mint fiataloknál. Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-je mind egészséges, mind hipertóniás idős alanyoknál csökken a fiatal egészséges önkéntesekéhez képest.
Nem: A valsartán farmakokinetikája nem különbözik jelentősen a férfiak és nők között.
Faj: A faji hovatartozás miatti farmakokinetikai különbségeket nem vizsgálták.
Veseelégtelenség: Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a veseelégtelenség. Nincs nyilvánvaló összefüggés a vesefunkció (kreatinin-clearance alapján mérve)és a valzartán-expozíció (AUC alapján mérve) között a különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A valszartánt nem vizsgálták súlyos vesefunkciós károsodásban szenvedő betegeken (kreatinin clearance < 10 ml/perc). A valszartán hemodialízissel nem távolítható el a plazmából.
Károsodott vesefunkciójú egyéneken végzett vizsgálatban a hidroklorotiazid átlagos eliminációs felezési ideje enyhe/közepes vesekárosodásban szenvedő egyéneknél (30 < CrCl < 90 ml/perc) megduplázódott, súlyos vesekárosodásban (CrCl ≤ 30 ml/perc) pedig megháromszorozódott,a normál vesefunkciójú egyénekhez képest (CrCl > 90 ml/perc) .
Májelégtelenség: A májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-je csökken, ami azAUC körülbelül 40-60%-os emelkedését eredményezi. Az enyhe vagy közepesen súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegek átlagosan kétszer akkora expozíciót kapnak a valsartánnak (az AUC-értékek alapján mérve), mint az egészséges (életkor, nem és testsúly szerint egyező) önkéntesek.
Kölcsönhatások
Amlodipin
In vitro adatok emberi plazmában azt mutatják, hogy az amlodipin nincs hatással a digoxin, fenitoin, warfarin és indometacin fehérjekötődésére.
Cimetidin: Az amlodipin cimetidinnel való együttes alkalmazása nem változtatta meg az amlodipin farmakokinetikáját.
Grapefruitlé: A 240 ml grapefruitlé és a 10 mg amlodipin egyszeri orális adagjának együttes alkalmazása 20 egészséges önkéntesnél nem volt jelentős hatással az amlodipin farmakokinetikájára.
Maalox® (savlekötő): A Maalox antacid és az amlodipin egyszeri adagjának együttes alkalmazása nem volt jelentős hatással az amlodipin farmakokinetikájára.
Sildenafil: Az esszenciális hipertóniában szenvedő személyeknél a szildenafil egyszeri 100 mg-os adagja nem volt hatással az amlodipin farmakokinetikai paramétereire. Az amlodipin és a szildenafil együttes alkalmazásakor mindkét szer önállóan fejtette ki vérnyomáscsökkentő hatását.
Atorvastatin: Az amlodipin több 10 mg-os adagjának 80 mg atorvastatinnal történő együttes alkalmazása nem eredményezett szignifikáns változást az atorvastatin állandósult állapotú farmakokinetikai paramétereiben.
Digoxin: Az amlodipin és a digoxin együttes alkalmazása nem változtatta meg a szérum digoxinszintet vagy a digoxin vesetisztaságát normál önkéntesekben.
Ethanol (alkohol): Az amlodipin egyszeri és többszörös 10 mg-os dózisa nem volt jelentős hatással az etanol farmakokinetikájára.
Warfarin: Az amlodipin és warfarin együttes alkalmazása nem változtatta meg a warfarin protrombin válaszidejét.
Simvastatin: A 10 mg amlodipin többszörös adagjának 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása a szimvasztatinnal szembeni expozíció 77%-os növekedését eredményezte az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Az amlodipint szedő betegeknél a szimvasztatin adagját napi 20 mg-ra kell korlátozni.
CYP3A4-gátlók: A diltiazem napi 180 mg-os adagjának 5 mg amlodipinnel való együttes alkalmazása idős magas vérnyomásos betegeknél az amlodipin szisztémás expozíciójának 60%-os növekedését eredményezte. Az eritromicin együttes alkalmazása egészséges önkéntesekben nem változtatta meg jelentősen az amlodipin szisztémás expozícióját. A CYP3A4 erős gátlói (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) azonban nagyobb mértékben növelhetik az amlodipin plazmakoncentrációját.
hidroklorotiazid
Gasztrointesztinális motilitást módosító gyógyszerek: A tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) növelhetik, nyilvánvalóan a gasztrointesztinális motilitás és a gyomorürülési sebesség csökkenése miatt.Ezzel szemben a prokinetikus gyógyszerek csökkenthetik a tiaziddiuretikumok biohasznosulását.
Kolesztiramin: Egy dedikált gyógyszerkölcsönhatásvizsgálatban a kolestiramin 2 órával a hidroklorotiazid előtt történő beadása a hidroklorotiazid expozíció 70%-os csökkenését eredményezte. Továbbá,a hidroklorotiazid 2 órával a kolesztiramin előtt történő beadása a hidroklorotiazid-expozíció 35%-os csökkenését eredményezte.
Antineoplasztikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát): A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása csökkentheti a citotoxikus szerek vesekiválasztását és fokozhatja myeloszuppresszív hatásukat.
Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok: Az ortosztatikus hipotenzió fokozódhat.
Skeletális izomrelaxánsok: Lehetséges fokozott érzékenység az izomrelaxánsokra, mint például a curare-származékok.
Digitalis glikozidok: A tiazidok által kiváltott hipokalémia vagy hipomagnezémia hajlamosíthat digoxin-toxicitásra.
Klinikai vizsgálatok
AzExforge HCT-t kettős vak, aktív kontrollált vizsgálatban vizsgálták hipertóniás betegeken. Összesen 2271 közepes vagy súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteg (az átlagos kiindulási szisztolés/diasztolés vérnyomás 170/107 mmHg volt) kapta az amlodipin/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipin/valsartan 10/320 mg vagy HCTZ/amlodipin 25/10 mg kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a kétkomponensű karokhoz rendelt betegek a kezelési kombináció alacsonyabb dózisát kapták, míg az Exforge HCT karhoz rendelt betegek 160/12,5 mg valzartánt/hidroklorotiazidot kaptak. Egy hét elteltével az Exforge HCT-betegeket 5/160/12,5 mgamlodipin/valsartan/hidroklorotiazidra titrálták, míg az összes többi beteg továbbra is a kezdeti adagot kapta. 2 hét elteltével minden beteget a teljes kezelési dózisra titráltak. A betegek 55%-a férfi, 14%-a 65 éves vagy idősebb, 72%-a fehér bőrű és 17%-a fekete bőrű volt.
A 8. héten a hármas kombinációs kezelés nagyobb vérnyomáscsökkenést eredményezett, mint a 3 kettős kombinációs kezelés mindegyike (p < 0,0001 mind a diasztolés, mind a szisztolés vérnyomáscsökkenés esetében). A szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés az Exforge HCT-vel 7,6/5,0 mmHg volt nagyobb, mint a valsartan/HCTZ-vel,6,2/3,3 mmHg nagyobb, mint az amlodipin/valsartannal, és 8,2/5,3 mmHg nagyobb, mint az amlodipin/HCTZ-vel (lásd az 1. ábrát). A teljes vérnyomáscsökkentő hatást 2 héttel az ExforgeHCT maximális dózisának alkalmazása után érték el (lásd a 2. és 3. ábrát). Mivel a fő vizsgálat aktív kontrollált vizsgálat volt, az 1., 2. és 3. ábrán látható kezelési hatások ismeretlen nagyságú placebohatást is tartalmaznak.
1. ábra: Az átlagos vérnyomás csökkenése a végpontnál
2. ábra: Az átlagos ülődiasztolés vérnyomás kezelés és hét szerint
3. ábra: Az átlagos ülési szisztolés vérnyomás kezelés és hét szerint
A 283 betegből álló alcsoportot ambuláns vérnyomásméréssel vizsgálták. A vérnyomáscsökkentő hatás a hármas terápiás csoportban a 24 órás időszak alatt végig fennmaradt (lásd a 4. és 5. ábrát).
4. ábra: Átlagos ambuláns diasztolés vérnyomás a végponton kezelés és óra szerint
5. ábra: Az átlagos ambuláns szisztolés vérnyomás a végponton kezelés és óra szerint
AzExforge HCT kombinált tablettáról nem állnak rendelkezésre olyan vizsgálatok, amelyek a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését bizonyították volna a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, de mind az amlodipin és a hidroklorotiazidkomponensek, mind több ARB, amelyek ugyanabba a farmakológiai osztályba tartoznak, mint a valsartan komponens, bizonyítottak ilyen előnyöket.