2.5 Az epesavak és az enterohepatikus keringés
Az enterohepatikus keringés a bél mikrobióta és a gazdaszervezet közötti biokémiai csere jól jellemzett mechanizmusa. Az elsődleges epesavak, a koleszterinsav (CA) és a fenodeoxikolsav (CDCA) a májban képződnek koleszterinből. Az epébe történő kiválasztás előtt ezeket az elsődleges epesavakat glicinnel vagy taurinnal konjugálják, hogy detergens tulajdonságaikat fokozzák. Ezek a konjugált epesavak ezután az epehólyagban tárolódnak, mielőtt az étkezés elfogyasztását követően a vékonybélbe kiválasztódnának. A kiválasztáskor ezek az epesavak megkönnyítik a lipidek, tápanyagok és lipidben oldódó vitaminok emésztését és felszívódását. A legtöbb epesav aktívan felszívódik a disztális ileumban, és visszakerül a májba. Egy kis, de jelentős mennyiség (1-5%, ami embernél napi 200-800 mg-ot jelent) azonban a vastagbélbe jut. Itt ezek az epesavak bakteriális biotranszformáción mennek keresztül mind az epesav-oldalláncnál, mind a szteroidmagnál.
Először az epesó-hidroláz (BSH) enzimek dekonjugálják a glicin- vagy taurinmolekulát az epesavból. A BSH géneket a mikrobióta néhány fő baktérium nemzetségében (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) azonosították, beleértve és a többségük mind a gliko-, mind a taurokonjugátumokat hidrolizálja . A hasított taurin és glicin energiaforrásként használható a baktériumok számára . A nem konjugált epesavak felszívódhatnak és visszakerülhetnek a májba újrakonjugálás céljából, mielőtt újra belépnének az enterohepatikus keringésbe, vagy további bakteriális feldolgozás történhet. A vastagbélbaktériumok egy sor metabolikus átalakulást végezhetnek a szteroidmagon, amelyek másodlagos epesavakat termelnek. Az aminosav eltávolítását követően az epesav C7 pozíciójában lévő hidroxilcsoport elérhetővé válik a mikrobiális dehidroxilálás számára. A C7 hidroxilcsoport eltávolítása 7-deoxi epesavak képződését eredményezi. Konkrétan a CA 7-dehidroxilálódik dezoxikólsavvá (DCA), míg a CDCA litokólsavvá (LCA) alakul át. A Clostridium scindens és a Clostridium hylemonae (Firmicutes törzs) és az Eggerthella lenta (Actinobacteria törzs) 7α-dehidroxilációs aktivitással rendelkezik . Ezek a másodlagos epesavak potenciálisan citotoxikusak a gazdaszervezet számára, és összefüggésbe hozták őket a vastagbélrákkal és a koleszterin epekő kialakulásával , ezért további feldolgozást igényelnek a májban. Mivel a máj nem képes a másodlagos epesavak rehidroxilálására, ezért azokat glicinnel vagy taurinnal, illetve egyes esetekben szulfáttal történő konjugálással méregtelenítik. A DCA konjugálódik glicinnel vagy taurinnal, és újra belép az enterohepatikus keringésbe, a felnőtt epesavak körülbelül 20%-át alkotva. Ezzel szemben az LCA erősen hepatotoxikus, és mind aminosavkonjugációt, mind további szulfatálást igényel a C3-pozícióban. Az LCA szulfatált konjugátumai az epesavkészletbe szekretálódnak, de rosszul szívódnak fel, ami azt eredményezi, hogy a szervezetből széklettel ürülnek ki.
Az egyéb biotranszformációk közé tartozik az epesavak hidroxilcsoportjainak epimerizációja. A máj α orientációjú hidroxilcsoportokkal rendelkező epesavakat szintetizál. Bizonyos bélbaktériumok képesek ezeket a hidroxilcsoportokat az α-orientációból a β-orientációba átalakítani egy kétlépcsős reakció révén, amely két sztereokémiailag különböző hidroxiszteroid-dehidrogenázt (α- és β-formát) igényel. Az ursodeoxikolsav (UDCA) a leggyakoribb másodlagos epesav, amely e művelet révén keletkezik (az összes epesav és széklet epesav < 4%-át teszi ki). Itt a CDCA 7α-hidroxilcsoportját először egy 7α-hidroxiszteroid-dehidrogenáz oxidálja, majd a 7β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz a 7-ketocsoport sztereospecifikus redukcióját követi, amely a 7β-hidroxilcsoportot eredményezi . Ezeket a lépéseket elvégezheti egyetlen faj, amely mindkét dehidrogenázzal rendelkezik, vagy két faj, amelyek mindegyike az enzim egyik formájával rendelkezik. A 7α-hidroxiszteroid-dehidrogenázok gyakoriak a Bacteroides, Clostridium, Escherichia és Eubacterium nemzetségek tagjai között, míg a 7β-hidroxiszteroid-dehidrogenázokat csak a Firmicutes nemzetségekben figyelték meg. Hasonlóképpen, 3α- és 3β-, valamint 12α- és 12β-hidroxiszteroid-dehidrogenázokat is kimutattak a Firmicutes tagjaiban, bár a 12-oxo epesavak jelenléte az emberi székletben korlátozott. A CDCA 7α-hidroxilcsoportjának epimerizációja csökkenti a toxicitását, ami kedvezőbb mikrokörnyezetet eredményez a baktériumok számára.
Összességében > 30 epesav ismert a keringő és a máj epesavkészletében, és a bélmikrobióta irányítja e sokféleség nagy részét . A jelen lévő epesavak típusainak és mennyiségének változása megváltoztathatja a teljes pool fizikai-kémiai tulajdonságait. Ez magában foglalja a táplálékkomponensek emésztésében és felszívódásában betöltött szerepüket is. A dekonjugáció csökkenti az epesavak hatékonyságát az étrendi lipidek emulgeálásában és a micellaképzésben, és a CA nagyobb lipidemulgeáló tulajdonságokkal rendelkezik, mint a CDCA és a DCA. Az epesavak fontos jelátviteli molekulákként is működnek, amelyek a nukleáris receptor, a farnesoid X receptor (FXR) és a plazmamembránhoz kötött G-proteinhez kapcsolt receptor, a TGR5 ligandumaként szolgálnak. A jelen lévő epesavak variációja módosíthatja az epesavkészlet általános jelátviteli kapacitását. Konkrétan a CA, CDCA, DCA és LCA FXR-agonistának, míg az UDCA FXR-antagonistának tekinthető. Az e receptorokhoz való kötődés révén az epesavak szabályozhatják az epesavszintézis, a konjugáció, a szállítás és a méregtelenítés, valamint a lipid , a glükóz és az energia homeosztázis szabályozásában kritikus gének működését. Az epesav receptorok és transzporterek expressziója az enterohepaticus keringésen kívüli szövetekben, valamint a szövetspecifikus epesav szignatúrák mérése a szívben és a vesében arra utal, hogy ez a jelátviteli szerep globális jelentőségű . Egy tanulmány megállapította, hogy a BSH enzim expressziója képes volt modulálni a plazma epesav szignatúráját, amelynek downstream kihatásai a zsíranyagcserében és a metabolikus jelátviteli útvonalakban egyaránt részt vevő gének átírására . Ezek a megfigyelések az epesavak szisztémás szabályozó szerepét mutatják, amelyek biokémiai hidat biztosítanak a bélmikrobiom számára a gazdaszervezet metabolikus állapotának befolyásolásához.