Cowden-szindróma: Molvi M, Sharma YK, Dash K

Összefoglaló

A Cowden-szindróma (CS) egy ritkán előforduló autoszomális domináns multiszisztémás genodermatózis, amely általában a bőrt, a szájnyálkahártyát, a pajzsmirigyet, az emlőt és a gyomor-bél traktust érinti. Jellemzője a késői, az élet 2. vagy 3. évtizedében történő megjelenés, a malignus transzformáció rendkívüli lehetősége, különösen az emlő és a pajzsmirigy esetében, valamint egy azonosítható csíravonal-mutáció. Az esetek 80%-ában a humán tumorszupresszor gén, a foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) mutálódik; a többi esetben a KILLIN, SDH B/D, PIK3CA és AKT1 géneket érintő mutációkat találunk. Klinikai tünetei nemcsak a CS korai és pontos diagnózisának “elengedhetetlen gyöngyszemei”, hanem a daganatos betegségek időben történő felismerését is segítik, mivel több évvel megelőzik a rák kialakulását. Ismertetjük az első indiai és a világon a harmadik beszámolót a CS-sel járó polydaktíliáról, áttekintjük ezt az entitást, kiemelve a legújabb klinikai fejleményeket, és hangsúlyozzuk a rendszeres és alapos szűrést a potenciálisan rosszindulatú daganatok gyors felismerése és kezelése érdekében. Megterveztünk egy alapvizsgálati rutint, valamint egy részletes szűrőprogramot is ezeknek a betegeknek.

Kulcsszavak: Genodermatosis, multiple hamartoma szindróma, foszfatáz és tenzin homológ, KLLN (Killin), örökletes rákra való hajlam szindróma

A cikk idézése:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Esetjelentés, aktualizálás és javasolt diagnosztikai és felügyeleti rutinok. Indian J Dermatol 2015;60:255-9

How to cite this URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Esetjelentés, aktualizálás és javasolt diagnosztikai és felügyeleti rutinok. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Elérhető: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360

Mi volt eddig ismert?

• A Cowden-szindróma (CS) egy ritka autoszomális domináns multiszisztémás komplex genodermatosis, amely többnyire PTEN-mutációkra vezethető vissza
• Az agresszív szűrést igénylő, figyelemre méltó malignus asszociációkkal rendelkezik.

Bevezetés

A 1963 óta dokumentált Cowden-szindróma (CS) egy ritka autoszomális domináns multiszisztémás hamartomatosus, rákra hajlamosító szindróma, inkomplett penetrációval, változó expresszivitással és PTEN (foszfatáz és tenzin homológ) génmutációval, amelynek nyálkahártya manifesztációi, gyakorlatilag univerzálisak, lassan fejlődnek, és bármely/több szerv/rendszer számtalan károsodása követheti – gyakoriak a pajzsmirigy, az emlő, a csontváz és a gyomor-bél traktus -, végül a betegek 40%-ánál legalább egy rák kialakulásában végződik. Az alábbiakban a CS egy olyan esetéről számolunk be, amely jellegzetes nyálkahártya-papulákkal, golyva, szindaktíliával és ritka, korábban csak kétszer dokumentált polydaktíliával társult. Röviden áttekintjük a CS legfontosabb jellemzőit és legújabb fejleményeit, valamint javaslatot teszünk az alapvizsgálatra és a megfigyelési rutinra.

Esetjelentés

Egy 41 éves nőnél 5 éve számos, a nyakon, hónaljban, ágyékban és homlokon jelentkező, domború, szolid elváltozás jelentkezett. Jobb kezén és bal lábán egy-egy extra ujjal született, az előbbit két évtizeddel ezelőtt műtétileg amputálták. 2 évvel ezelőtt multinoduláris golyva miatt szubtotális pajzsmirigyeltávolításon esett át. A fizikális vizsgálat sápadtságot, makrocephaliát, szindaktíliát (jobb 2. és 3. lábujj; bal középső és gyűrűsujj) és polydaktíliát mutatott ki a bal lábon, valamint egy amputáció utáni csonkot a jobb kisujj mellett. A bőrgyógyászati vizsgálat többszörös, homloki papulákat mutatott ki; bőrpettyeket a nyak, a hónalj és az ágyék felett; egy-egy verrucusos csomót a bal középső és a jobb gyűrűsujj dorsa felett; egy középvonalbeli, nyaki heget (pajzsmirigy-eltávolításból) és “macskaköves” nyelvet összenőtt papulákkal. CS esetként diagnosztizálták és kivizsgálták: A hemotológiai vizsgálat normális volt, kivéve a hemoglobint (9 gm%); egy akrális csomó biopsziája: Jelentős hyperkeratosis, acanthosis és papillomatosis; képalkotó vizsgálatok (hasi és kismedencei ultrahang, mellkasröntgen, EKG, agyi MRI és echokardiográfia) és bizonyos speciális vizsgálatok (felső GI endoszkópia, kolonoszkópia és mammográfia): Normális. PTEN génmutáció vizsgálatára nem volt lehetőség. Az akrochordonokat és az arcpapulákat elektrokauterizálták, az akrális csomókat kimetszették, és évenkénti felügyeletet javasoltak.

1. ábra: Kétoldali syndactylia (2. és 3. lábujj) és egyoldali polydactylia (bal lábfej) Click here to view

2. ábra: Számos bőrszínű papula a homlok felett Kattintson ide a megtekintéshez

3. ábra: Többszörös hiperpigmentált bőrpettyek a nyak felett Kattintson ide a megtekintéshez

4. ábra: A nyelv “macskaköves megjelenése” Click here to view

Vita

Bár eredetileg Costello írta le, Lloyd és Dennis definiálta ezt az entitást, Rachel Cowden, mellrákban elhunyt betegük után keresztelve el.
A 10q23.3 kromoszómán jelen lévő PTEN tumorszupresszor kimutatható csíravonal-mutációja és az így keletkező fehérje funkcióvesztése, amely a foszfoinozitol-3-kináz/AKT útvonalon keresztül kontrollálatlan sejtnövekedést okoz, a CS diagnosztikai kritériumainak megfelelő betegek 80%-ánál fordul elő. A szukcinát-dehidrogenáz B/D (SDHB/D) gén a betegek ~ 10%-ánál érintett. A PTEN vagy a KILLIN – utóbbi egy TP 53 -szabályozott új tumorszuppresszor gén, amely a PTEN génnel együtt helyezkedik el és hasonlóan működik, mint a PTEN gén, de ellenkező irányban íródik át – gén alulreprezentáltsága a funkcióvesztés miatt, más mechanizmusok, például hipermetiláció révén a fennmaradó CS esetek többségét okozhatja. A foszfatidil-inozitol 4,5-biszfoszfát-3-kináz katalitikus alegység alfa (PIK3CA) és AKT1 gének közelmúltbeli felfedezésével a CS-érzékenységre hajlamosító gének száma jelenleg hat; a PTEN, a KILLIN és az SDHB/D azonban az esetek 92%-át teszik ki. ,

A CS diagnosztikai kritériumait eredetileg Salem és Steck javasolta 1983-ban. A nemzetközi Cowden-konzorcium (1995) a CS-családok megállapítására felülvizsgált osztályozást javasolt, amely 2000-ben kiegészült az endometrium- és a vesesejtes karcinómával.
Az előre leírt, különösen a lassan fejlődő nyálkahártya-elváltozások sokasága arra kötelezi a bőrgyógyászt, hogy gyanakodjon erre a szindrómára, és időben kezdeményezze a kivizsgálást és az agresszív szűrést.
A betegek 99-100%-ánál jelentkező mukokutan manifesztációk az arc papuláktól, általában trichilemmómáktól, acralis keratózisoktól (70%), tűhegyes palmoplantáris gödröcskéktől (40%) és akrochordonoktól (15%) a bőr alatti lipómákig terjednek; kevésbé jellegzetes dyspigmentoros, atrófiás, cisztás és körömdystrophiás elváltozások, valamint jóindulatú daganatok is előfordulnak. , a lineáris Cowden-nevus, egy nem organoid epidermális naevus, amely jellemzően a 2. típusú szegmentális CS-hez társul, a közelmúltban (2007) külön entitásként került megállapításra. Előfordul bazálsejtes, Merkel-sejtes és laphámsejtes karcinóma. A szájüregi elváltozások (83%-ban) általában összenőtt fehér nyelvi papulák formájában jelentkeznek, amelyek “macskaköves megjelenést” adnak.
Extrakutan manifesztációk körülbelül 90%-ban fordulnak elő, leggyakrabban (67%) a pajzsmirigyet érintve kolloid strúma, thyroglosszális ductus ciszta, thyreoiditis (3%), hypo-/hyperthyreosis, adenoma és karcinóma (12%) formájában. ,,,
A vázrendszeri rendellenességek a betegek egyharmadánál jelentkeznek; a makrocephalia a legelterjedtebb (80%) és a polydaktíliás, szokatlan, korábban csak kétszer jelentett; , a többi a magas ívű szájpadlás (15%), adenoid facies, kyphoscoliosis, csontciszta és syndactylia. ,
A mellbetegségeket 50-76%-ban jelentették; , főleg fibroadenomát (80%) és fibrocisztás betegséget (60%), ez utóbbit általában rákot megelőzően az érintett nők 36%-ánál daganatként. Az emlőrák fiatal (átlagosan negyvenéves) életkorban történő kialakulásának magas (85%) kockázata és gyakori kétoldali (25%) előfordulása szigorú felügyeletet és szükség esetén profilaktikus masztektómiát tesz szükségessé. ,
A gasztrointesztinális (GI) endoszkópia polipokat (85%-ban), gyakrabban vastagbélpolipokat mutat ki; patológiailag: Túlnyomórészt hamartomatosus , de a kolorektális karcinóma kialakulásának 16%-os élettartam-kockázatával.
A kezelés csak tüneti vagy esztétikai lehet, miután a magas gyanúindex és az alapos kivizsgálás (javasolt a ) lehetővé teszi a CS korai diagnózisát. A nyálkahártya-elváltozások azonnal reagálnak a szisztémás acitretinre, de a kezelés abbahagyásakor kiújulnak. Az arcpapulákat a szemölcsök kezelésének minden módjával megpróbálták kezelni. A jövőbeli kezelési lehetőségek célja a PTEN-hez kapcsolódó molekuláris útvonalak helyreállítása. A rapamicin mammalian target of rapamycin (mTOR) fehérje korai célba juttatása és a túlzott PI3K/Akt útvonal elnyomása a rapamicin időben történő adagolásával üdvös lehet az Egyesült Államok Nemzeti Rákintézetének 2012 októberében befejezett tanulmánya szerint. Az E-vitamin mint rákellenes kiegészítő és megelőző szer szerepe az SDH mutációval rendelkező CS betegeknél már bizonyított.

1. táblázat: A Cowden-szindróma javasolt alapvizsgálata A megtekintéshez kattintson ide

Mivel a CS nyálkahártya-manifesztációi több évvel megelőzik a rák kialakulását, a bőrgyógyászati tanácsadás lehetőséget adhat ezeknek a betegeknek a rákmegelőzés szakértői szűrésére. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2010-ben frissített) irányelveiből adaptált szűrési rutint javasolunk, amelyet a Reigert-Johnson és munkatársai ajánlásával összhangban az éves mammográfia/MRI emlő, az USG pajzsmirigy 10 éves kortól történő korábbi – 21 éves korban történő – megkezdésével, valamint a profilaktikus méheltávolítással és pajzsmirigy-eltávolítással módosítottunk.

2. táblázat: A Cowden-szindróma javasolt szűrési rutinja Kattintson ide a megtekintéshez

A génaberrációk genetikai vizsgálata segíti a rák kezelését, pl. a KILLIN hipermetilációval rendelkező betegeknél, akiknél magasabb az emlőrák (3-szoros) és a veserák (>2-szeres) aránya, mint a PTEN mutációval rendelkezőknél, megalapozott döntést hozhat a betegek számára arról, hogy mikor kezdjék meg a rákmegfigyelést, és hogy fontolóra vegyék-e a profilaktikus műtéteket. Az SDH-mutációval rendelkezőknek potenciálisan előnyös lehet a kiegészítő E-vitamin alkalmazása. A CS-ben előforduló sporadikus mutációk magas előfordulási gyakorisága ellenére – ahogy esetünkben is – az elsőfokú rokonoknak is tanácsos lenne genetikai vizsgálatot javasolni.

Következtetés

Páciensünkhöz hasonlóan a legtöbben csupán nyálkahártya-elváltozásaik esztétikai kezelése miatt jelentkeznek, ami a bőrgyógyász számára egy ablaknyi lehetőséget biztosít. Ezért a gyanúnk felkeltése, a megfelelő kivizsgálás és a javasolt agresszív szűrés segít időben diagnózishoz jutni, megkönnyítve ezzel a sikeres kezelést.

	Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowden’s disease-a report on the first case in Korea and literature review. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
	Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowden-szindróma. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
	Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowden-szindróma: Egy új esetről szóló beszámoló. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
	Ngan V. Cowden-kór]. 2004. Elérhető: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
	Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutation screening of the PTEN gene in patients with autism spectrum disorders and macrocephaly. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
	Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
	Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
	Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Revideált diagnosztikai kritériumok. J Med Genet 2000;37:828-30.
	Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden-kór. Egy esetismertetés molekuláris szintű elemzésekkel. Cancer 1992;69:2969-74.
	Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Colon ganglioneuromatosus polyposis és metasztatikus adenokarcinóma Cowden-szindróma hátterében: A case report and literature review. Hum Pathol 2012;43:601-4.
	Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multiple orális fibropapillomatosis mint a Cowden-szindróma kezdeti manifesztációja. Esetjelentés. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
	Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in Cowden syndrome patients. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
	Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. A szájüreget, a gyomor-bélrendszert és a központi idegrendszert érintő Cowden-szindróma: A case report and review of literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
	Ni Y, Eng C. Az E-vitamin véd a lipidperoxidáció ellen és megmenti a tumorigén fenotípust a csíravonalbeli SDHx variánsokkal rendelkező cowden/cowden-like beteg-eredetű lymphoblast sejtekben. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
	National Comprehensive Cancer Network. Genetikai/családi magas kockázat felmérése. Breast and Ovarian v. 1. 2010. Elérhető: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
	Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic thyroidectomy? Surgery 2012;152:1201-10.

Mi újdonság?

• Az új CS-érzékenységre hajlamosító gének felfedezését követően számuk hatra emelkedett, beleértve a PTEN, KILLIN , SDHB/D géneket,PIK3CA és AKT1
• A CS patogenezisében szerepet játszó új gének kibontakozása új kezelési módokhoz, például az E-vitaminhoz vezetett, és segít rámutatni a genetikai tanácsadásra alkalmas betegekre
• Sirolimus a kezelésben a hamartomák kezelése CS-ben
• Az újonnan diagnosztizált CS-betegek alapvizsgálati rutinja
• Agresszív szűrési rutin a különböző rákos megbetegedések közelmúltbeli előfordulása alapján CS-ben
• A CS-sel járó polydactylia első indiai és a világon a harmadik beszámolója.

Ábrák

, , , ,