Commensal Microflora and Pathways to Activation of NK Cells in the Healthy Intestine
Commensal micro-organisms, which colonize both the small and large btestine, are critical to normal intestinal function (Artis, 2008; Guarner and Malagelada, 2003). A komensális mikrobák óriási terhe azonban jelentős stimuláló kihívást jelent a veleszületett immunrendszer számára is, ami hatással lehet a bélben lévő NK-sejtek működésére. A komensális baktériumok potenciálisan képesek aktiválni az iNK-t a bélhámsejteken történő TLR-aktiváció járulékos hatásaként vagy a bélben lévő dendritikus sejtek érésén keresztül, amelyek a luminális mikrobákat a sejtfolyamatok kiterjesztésével a hámsejtek közötti kapcsolódási pontokon keresztül veszik mintát a luminális mikrobákból.
A bélhámsejtek Toll-szerű receptorokat (TLR) expresszálnak, amelyeket a társult komensális baktériumok molekuláris mintái aktiválhatnak, olyan jeleket közvetítve, amelyek a hámsejtek aktivációját eredményezik (Rakoff-Nahoum et al., 2004). A TLR által közvetített bélhámsejt-aktiváció kemokinek, köztük az IP-10 termeléséhez vezet, amelyek elősegíthetik a CXCR3+ NK-sejtek migrációját a hám felé (Lan és mtsai., 2005). Az IL-15-öt a bélhámsejtek is termelik a TLR-ligandokkal való kölcsönhatás során (Zhou és mtsai., 2007).
A bél lamina propria-ban az emberben sokféle dendritikus sejtalcsoport található, amelyek érésük során olyan faktorokat termelnek, amelyek képesek az NK-sejtek aktiválására, beleértve az IL-12-t is. (Bell és mtsai., 2001; Hart és mtsai., 2004, 2005). Számos tanulmány modellezte a humán perifériás vér NK-sejtjeinek a kommenzális baktériumokra adott válaszként történő stimulációjának hatását. A vékony- és vastagbél normál őshonos mikroflórájában jelenlévő laktobacillusok képesek a bélhámon átvándorolni, de általában nem társulnak betegség patológiájához. A laktobacillusok a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek IL-12 termelését erőteljesen indukálják, és e válaszok nagyságában nyilvánvaló törzsvariáció mutatkozik (Hessle és mtsai., 1999). A Lactobacillus paracasei erősebb az IL-12 indukcióban, mint a L. rhamnosus és a L. plantarum. A humán és egér dendritikus sejtek érése Lactobacillus törzsek jelenlétében fokozza a Th-1 és T szabályozó típusú válaszok indukálásának képességét (Fink és mtsai., 2007a,b). A L. acidophilus erős DC-mediált NK-sejt-aktivációt indukál, CD69, CD25, valamint HLA-DR és NKp44 expressziót és IFN-γ termelést indukál autológ perifériás vér NK-sejtjeiben. Érdekes módon más Lactobacillusok és kommensális törzsek kevésbé erős indukálói az NK-sejtek aktivációjának, és lefelé szabályozzák a L. acidophilus-indukált IFN-γ termelést (Fink és mtsai., 2007a,b). A TLR-ligandokra, köztük az E. coli LPS-re adott válaszként történő IL-10-termelésről ismert, hogy ellensúlyozza az IL-12-függő NK-sejt-aktivációt (Goodier és Londei, 2000). Az IL-10 kommensális kórokozók általi indukciójának törzsvariációja magyarázhatja ezt a lefelé szabályozó hatást, és egy mechanizmust biztosíthat az NK-sejtek kommensális kórokozókra adott nyílt válaszainak korlátozására (Hessle et al, 2000).
A muramil-dipeptidet, egy gram-negatív és gram-pozitív baktériumokból származó patogén-asszociált molekuláris mintát (PAMP), a bélhámsejtekben expresszálódó nukleáris oligomerizációs domén 2 (Nod2) ismeri fel, amelynek mRNS-e megtalálható mind a dendritikus sejtekben, mind a monocitákban (Athie-Morales és mtsai., 2008). A nod2-t expresszáló vér NK-sejtek és NK-sejtvonalak muramil-dipeptiddel aktiválhatók interferon-alfa jelenlétében a CD69 expresszió indukciója érdekében, illetve IL-12-vel kombinálva az IFN-γ termeléséhez (Athie-Morales et al, 2008).
PAMP-ok, köztük a zymosan, az LPS és a resiquimod indukálják az IL-23 termelését a humán monocitákból, ami viszont aktiválja az IL-22-t és más epithelialis növekedéssel kapcsolatos molekulákat a mandulák NKp44+NK-22 sejtjeiből (Cella és mtsi., 2009). A bélben hasonló funkciók integrálhatják a kommensális baktériumok védekező képességét és a bélhám regenerációját és javítását. Az IL-23 stimulálja a mandulák NKp44+ NK-22 sejtjeit, és az epitélsejtvonalak IL-10 termelését is indukálja, ami a gyulladásos válaszok kommenzális vagy patogén mikrobák általi nyílt aktiválódásának korlátozásának egy további mechanizmusára utal (Cella és mtsai., 2009). Csíramentes laboratóriumi egerekben a bél lamina propria NK1.1int NKp46+ RORγt hi sejtek gyakorisága csökken, és az IL-22 mRNS és fehérje konstitutív vagy IL-23 indukált expressziója e sejtek által gyakorlatilag megszűnik (Sanos és mtsai., 2009; Satoh-Takayama és mtsai., 2008). A konstitutív IL-22 mRNS szintén megszűnik a RORγt-hiányos egerekből származó NK1.1int NKp46+CD127+ sejtekben, ami azt jelzi, hogy a komensális mikrobák valóban hozzájárulnak a regenerációs utakhoz egy NKp46+RORγt+ sejtfüggő mechanizmuson keresztül (Satoh-Takayama és mtsai., 2008). A bélrendszeri NK-sejtek, különösen a vékony- és vastagbél lamina propria-jában elhelyezkedő sejtek tehát kritikus kapcsolatot biztosíthatnak a kommensális kórokozók veleszületett felismerése és a bélhám rutinszerű karbantartása között.
A sérült vagy gyulladt bélhámból és a kapcsolódó extracelluláris mátrixból a fertőzésre vagy fizikai traumára adott gyógyulási válasz során a sérülésekhez társuló molekuláris minták (DAMP-ok), köztük a nagy mobilitású csoportbox 1, a heparin-szulfát és a hialuronsav felszabadulása szintén hatással lehet a bél NK sejt alcsoportok aktiválódására és differenciálódására, és további vizsgálatot érdemel (Lotze et al, 2007).