Best Disease and Bestrophinopathies

Christina Y. Weng, MD, MBA 2021. február 7-én.

A BEST1 gén mutációi ok-okozati összefüggésben állnak egyre több örökletes szemészeti betegséggel, amelyeket együttesen “bestrofinopátiáknak” neveznek. Ezek közé tartoztak kezdetben az örökletes retina degeneratív betegségek, többek között a Best vitelliform makuladisztrófia (BVMD, más néven Best-kór), az egyik leggyakoribb örökletes makulabetegség, az autoszomális recesszív bestrofinopátia (ARB) és az autoszomális domináns vitreoretinochoroidopátia (ADVIRC). A BEST1 mutációit azonban összetettebb, elülső szegmentumot érintő szemészeti betegségekben, nevezetesen az autoszomális domináns mikrocornea, pálcikakúp-disztrófia, korai kezdetű szürkehályog, hátsó staphyloma (MRCS) szindrómában is kimutatták.

A BEST1 gén által kódolt bestrofin 1 fehérjének (Best1) a szem degeneratív betegségeiben való részvételére vonatkozó egyre több bizonyíték miatt a Best1 fehérje intenzív kutatások tárgyává vált az RPE fiziológiájának további megértése és új terápiák kifejlesztése érdekében.

Meghatározás

A destrofinopátia a BEST-gének, különösen a BEST1 gén által okozott degeneratív szembetegségek fenotípusainak heterogén csoportját magában foglaló kifejezés . A BEST1 gén mutációival járó betegségek így a betegségek egy olyan spektrumába tartoznak, amelyet a retinán túlmutató rendellenes szemfejlődés jellemez.A bestrofinopátiák alapjául szolgáló BEST1 mutációs spektrum több mint 250 ismert mutációt foglal magában . Emellett fenotípusos különbségeket figyeltek meg az azonos mutációt hordozó, nem rokon betegek között és a családokon belül is, beleértve a betegség kezdetének korát és a betegség progressziójának sebességét .

Ez a fenotípusos és allelikus heterogenitás kiemeli a BEST1-hez kapcsolódó rendellenességek jelentős fenotípusos átfedését, ami jelentős diagnosztikai és prognosztikai kihívásokat jelent. A BEST1 génmutációk pleiotróp hatásai felvetették azt a hipotézist, hogy más ismeretlen tényezők is szerepet játszhatnak a bestrofinopátiákban, beleértve a genetikai módosítókat, a Best1 fehérje interaktorokat és környezeti komponenseket .

Érdekes, hogy a csökkent elektro-okulográfiás (EOG) Arden arány (világos csúcs/sötét mélypont) valamennyi bestrofinopátia jellemzője . Ez a klinikai felfedezés lehetővé tette a Best fehérjék biológiai szerepének további megértését az emberi szemben.

A bestrofinok

A bestrofin fehérjecsaládot négy gén kódolja az emberi genomban; a Best fehérjék közül kettőről ismert, hogy az emberi szemben kifejeződik . A bestrofin gének konzervált génszerkezetűek, de mind a négy génnek van egy egyedi, változó hosszúságú 3-prím vége .

A bestrofinok transzmembrán fehérjék, amelyeknek közös homológia régiójuk van, amely nagy mennyiségű aromás maradékot tartalmaz, beleértve egy invariáns arg-phe-pro (RFP) motívumot .

BEST1 gén

A BEST1 gén (más néven VMD2 gén) a 11q12 kromoszóma hosszú karján található, 11,5 kb emberi DNS-t foglal magában és 11 exont tartalmaz, amelyből 10 fehérjét kódoló . A BEST1 a Best1 fehérjét kódolja, amely a retinális pigment epithelium (RPE) bazolaterális membránjára lokalizálódik . A Best1 fehérje intracellulárisan is jelen lehet ; ennek a Best1 alpopulációnak a lehetséges következményeit a szem fiziológiájában és betegségében még tisztázni kell .

A Best1 expressziója magasabb a perifériás, mint a makuláris RPE-ben , és ez a makuláris-perifériás különbség magyarázhatja a BVMD és ADVIRC szemfenotípusait. A BVMD-t okozó missense mutációk csak makuláris degenerációt okozhatnak, mivel a perifériás RPE képes lehet fenntartani a szubretinális tér ionos miliőjét még a gén egyetlen működő példánya mellett is, míg a BEST1-splicing defektusok súlyosabb hatásokat okoznak, és szerepet játszanak az általánosabb ADVIRC betegségben .

Nem találtak Best1 fehérje expressziót a neuroszenzoros retinában (NSR), a ciliáris testben, az íriszben, a szaruhártyában vagy a lencsében.

Szisztémásan a Best1-et a következő szervekben is kimutatták:

• vese,
• központi idegrendszer (agy és háti gyökérganglion), és
• here.

A Best1-et kimutatták a hippokampusz asztrocitáiban (gyrus dentatus és CA1 régiók) és a kisagyi Punkinje sejtekben, Bergmann glia és lamelláris asztrocitákban . A Best1 redisztribúciója a reaktív asztrocitákon belül a hyppocampus területein arra utal, hogy a Best1 fontos szerepet játszhat az asztrociták fiziológiájában, valamint az olyan neurológiai betegségekben, mint az Alzheimer-kór, Parkinson-kór, stroke és epilepszia .

A Best1 fehérje egy transzmembrán fehérje, amelynek kristályszerkezete öt homológ protomerből áll (homo-pentamer szerkezet) egy központi pórus körül . A Best1 ioncsatorna tehát:

• Egy ionpórust tartalmaz, amely egy folytonos tölcsér alakú előcsarnok 2 restrikciós hellyel;
• Egy kalciumkapocs minden protomernél.

A Best1 fehérje több izoformával rendelkezik és egy multifunkcionális fehérje. A Best1 fehérje ismert funkciói közé tartoznak:

• Normális szemfejlődés, bár a mechanizmusok még tisztázatlanok; az RPE döntő szerepet játszik a növekedési faktorok jelátvitelének szabályozásában a chorioidea és a sclera felé, és a Best1 fehérje hatással lehet ezekre a mechanizmusokra ,
• Kalcium-aktivált klorid csatorna;
• Nagy anion csatorna, beleértve a bikarbonát aniont (HCO3- csatorna);
• Az intracelluláris feszültségfüggő kalciumcsatornák (CaV) gátlója, ezt a folyamatot intracelluláris C-terminális doménje közvetíti e csatornák β-alegységével való kölcsönhatáson keresztül ;
• γ-aminobutirinsav (GABA) és glutamát transzportja, bár ezt a fehérjeszerkezet-elemzési adatok vitatják .

A Best1 mint kalcium-aktivált kloridcsatorna legkorábbi bizonyítéka a Best vitelliform makuladisztrófiában a fénycsúcsválasz eletro-okulográfiás csökkenésének klasszikus megállapításából származik, a normál fénycsúcsválaszt feltételezhetően a kalcium-érzékeny kloridkonduktancia aktiválása generálja. Egerekben azonban ellentmondó bizonyítékok merültek fel, és valójában az intracelluláris CaV-csatornák Best1-modulációja lehet szükséges a normál fénycsúcsválasz kialakulásához egerekben .

BEST2 gén

A BEST2 gén a 19. kromoszóma rövid karján (19p13.2-p13.12) található , és a Best2 fehérjét kódolja. A Best2 kalcium-aktivált anioncsatornaként működik, és kimutatták, hogy a bikarbonát transzportot is közvetíti a vastagbél goblet sejtekben és valószínűleg a verejtékmirigyekben . Ezenkívül kimutatták a ciliáris test nem pigmentált hámjában, és szerepet játszhat az intraokuláris nyomás fiziológiájában .

BEST3 gén

A BEST3 gén a 12-es kromoszóma hosszú karján (12q14.2-q15) található , és a Best3 fehérjét kódolja, amelynek expressziója szélesebb körű. Emberben úgy tűnik, hogy a Best3 nagymértékben expresszálódik a váz- és szívizomban, a herében és a tímuszban . Úgy tűnik, hogy a Best3 közvetíti a cGMP-függő kalcium-aktivált kloridáramot , és sejtvédő szerepet játszhat az endoplazmatikus retikulum stresszel, oxidatív stresszel és gyulladással szemben .

BEST4 gén

A BEST4 gén az 1. kromoszóma rövid karján (1p33-p32.3) található . A Best4 fehérje expresszióját nem vizsgálták, azonban a Best4 messenger RNS expresszióját kimutatták a vastagbélben, az agyban, a gerincvelőben, a légcsőben és a herében . Úgy tűnik, hogy a Best4 egy kloridcsatorna, amelyet a kalcium dózisfüggő módon aktivál , de fiziológiai szerepe még nagyrészt ismeretlen.

A Bestrophinopathiák patogenezise

BEST1 mutációk

A Best1 fehérje szerkezeti elemzése arra utal, hogy legalább 3 fontos funkcionális vonatkozású régió van :

1. Az első restrikciós hely a nyaki régióban;
2. A kalcium-clasp hely;
3. A második restrikciós hely az ionpórus alján.

Egy negyedik, valószínűleg kritikus régió lehet a pórus citoszolikus apertúrája, amely befolyásolja a relatív anionpermeabilitást.

A BEST1 gén betegséget okozó mutációit az egész Best1 protomerben leírták, de sok bestrofinopátiával összefüggésbe hozott mutáció az első restrikciós helyet és a kalcium-clasp helyet érinti .

Protein mistrafficking

Felmerült, hogy bizonyos BEST1 génmutációk (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A és Best1Q238R) a Best1 fehérje RPE basolaterális membránba történő mistraffickingjéhez és intracelluláris felhalmozódásához vezethetnek, ahogy az más ismert csatornelopathiákban is előfordul . A laboratóriumi bizonyítékok azonban ellentmondásosak e tekintetben, mivel a fehérje mislokalizációját egyes RPE-sejtvonalakban kimutatták, másokban azonban nem. Érdekes módon az autoszomális recesszív bestrofinopátia (ARB) mutációi bizonyítottan a Best1 fehérje miszlokalizációjához és a fehérje proteaszomális degradációjához vezetnek .

Anioncsatorna-aktivitás

A bestrofinopátiákhoz társuló Best1 mutánsokban (az ADVIRC kivételével) az anionáramok súlyos csillapodását mutatták ki . A károsodott ionáramlás az RPE-n keresztül vezethet a fotoreceptorok közötti mátrix és az RPE közötti megváltozott tapadáshoz, vagy a fotoreceptor külső szegmensek RPE általi fagocitózisának csökkenéséhez .

Változott permeabilitás a nagy anionokkal szemben

Egy bizonyos mutáció (a Glu119Cln variáns), amelyet a bikaszem makulopátiában és az időskori makuladegenerációban azonosítottak, olyan csatornát eredményez, amelynek relatív permeabilitása megváltozott a nagy anionokkal szemben .

Intracelluláris kalcium jelátvitel

Mivel a Best1 fizikailag és funkcionálisan kölcsönhatásba lép a CaV csatornákkal, amit intracelluláris C-terminális doménje közvetít, feltételezték, hogy bizonyos BEST1 génmutációk egyedülállóan befolyásolják a Best1 fehérje azon képességét, hogy kölcsönhatásba lépjen ezekkel a feszültségfüggő kalciumcsatornákkal . Valójában a BEST1 bizonyos mutációi a vad típusú bestrofin-1 fehérjéhez képest kisebb gátló hatást gyakorolnak a CaV csatornákra .

Patofiziológia

A bestrofinopátiák patofiziológiájának megértése továbbra is hiányos. Mint fentebb kifejtettük, a BEST1 gén mutációi megváltoztathatják a fehérje ionos csatorna funkcióit, és ionos egyensúlyhiányt okozhatnak a RPE miliőben, ami a RPE funkcióinak károsodásához vezet. A legtöbb BVMD-t okozó mutáció kloridáram hiányával jár, gyakran domináns negatív mechanizmus következtében. Mind domináns negatív (kloridáram hiányához vezető) BEST1 génmutációkat, mind haploinsufficiencia mutációkat (amelyek a vad típusú kloridáram 10-40%-ához vezetnek) találtak AVMD-s betegekben.

A BVMD-ben és AVMD-ben a BEST1 mutációk változó expressziót és hiányos penetrációt mutatnak. Míg BVMD-ben nem találtak egyértelmű genotípus-fenotípus korrelációt, a BEST1 mutációk és az ADVIRC és MRCS szindróma fenotípusok között egyértelmű korreláció látszik . Az ADVIRC és MRCS szindrómában az összes érintett mutáció befolyásolja a splicinget, ami az ADVIRC esetében in-frame deléciókhoz vagy duplikációkhoz, az MRCS szindrómában pedig in-frame deléciókhoz vezet. Az autoszomális recesszív bestrofinopátia (ARB) homozigóta vagy összetett heterozigóta nonszensz vagy misszensz BEST1 mutációk által okozott null fenotípusnak tekinthető .

Vitelliform anyag

A BVMD és az AVMD esetében úgy gondolják, hogy a folyadék és a vitelliform anyag felhalmozódása az iontranszport és a folyadék homeosztázis zavarának eredménye, ami a folyadék felhalmozódásához vezet az RPE és a fotoreceptor sejtek közötti potenciális térben; ez pedig a nem fagocitált fotoreceptor külső szegmensek felhalmozódásához, toxikus fluorofórok felhalmozódásához, valamint a fotoreceptorok és az RPE toxikus károsodásához vezet. Az újabb bizonyítékok fényében azonban ez a “klasszikus” hipotézis a legjobb esetben is csak részben magyarázza a bestrofinopátiák patofiziológiáját.

Mivel a lipofuszcin lerakódás a BVMD és az ARB domináns klinikai jellemzője, felmerült, hogy a lipofuszcin lerakódás állhat a bestrofinopátiák patofiziológiájának hátterében. A hiperspektrális autofluoreszcens képalkotást (HAI) alkalmazó vizsgálatok eredményei azonban határozottan arra utalnak, hogy ezek az RPE-fluorofórok inkább az érintett RPE korai diszfunkcióját tükrözik, mintsem hogy részt vennének a bestrofinopátiák patofiziológiájában .

Koleszterin homeosztázis

A koleszterin homeosztázis elengedhetetlen a külső szegmens szerkezetének és funkciójának fenntartásához, és ennek a homeosztatikus folyamatnak a diszregulációja kimutatható a bestrofinopátiákban . A koleszterin homeosztázis változásai a Best1 mutáns retinában a következők:

• Megnövekedett nem észterezett koleszterinszint az RPE-ben;
• az észterezett koleszterin rendellenes eloszlása a Bruch-membránból a fotoreceptor külső szegmensekbe;
• a 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) adductumok (lipidperoxidációs melléktermékek) megnövekedett szintje a retinában.

A koleszterinészterek és HNE-adduktok megváltozott eloszlása a fotoreceptor rétegben krónikus gyulladásos ingerekhez vezethet, amelyek összefüggésben állnak a kalcium jelátvitel és a folyadékáramlás károsodásával, és hozzájárulhatnak az RPE, az NSR és a fotoreceptorok közötti mátrix közötti tapadóerők elvesztéséhez .

Retinalis pigmenthám-fotoreceptor interfész

Az RPE-fotoreceptor kölcsönhatás a bestrofinopátiákban érintett :

• A Best1-mutált RPE sejtek apikális mikrovillusa visszahúzódik;
• A kúpokat borító normális kétrétegű extracelluláris hüvely, amely az RPE-kúp külső szegmensek normális appozíciójáért felelős, úgy tűnik, hogy a Best1-mutált retinákban elveszett.

A BEST1 génmutációk által okozott szemfenotípusok spektruma

Best vitelliform makuladisztrófia (BVMD)

Először Adams írta le 1883-ban, de nevét dr. A Best vitelliform makuladisztrófia vagy Best-kór a retina pigment epitheliumát (RPE) érintő örökletes retinadisztrófia, amely a makula jellegzetes kétoldali sárga “tojássárgás” megjelenéséhez vezet. Ez a betegség általában gyermekkorban vagy korai felnőttkorban jelentkezik, és általában jó látásprognózissal jár. A BVMD a leggyakoribb autoszomális domináns makuladisztrófia. A BVMD autoszomális domináns módon öröklődik, de nem teljes penetrációt és változó expresszivitást mutat; ez a variabilitás mind családok között, mind családon belül előfordul . A vitelliform elváltozás megjelenése általában3-15 éves korban történik, de az élet későbbi évtizedeiben is megjelenhet.

Klinikai stádiumok

A betegséget széles körben leírták . Lényegében a BVMD-nek 6 klinikai stádiumát tekintik:

I. stádium (Previtelliform):normális látás, normális vagy csak finom RPE elváltozások (apró, centrális méhsejtes struktúracentrálisan) kóros EOG-val.

II. stádium (Vitelliform):klasszikus “tojássárgás” elváltozás. 30%-nak ektopikus elváltozásai vannak. Normál látás vagy enyhe látásvesztés.

III. stádium (Pseudohypopyon):lipufuszcein rétegződése. Látás hasonló a II. stádiumhoz.

IV. stádium (Vitelleruptív):az anyag felbomlása “rántotta” megjelenést eredményez. A látás hasonló vagy enyhén csökkent az I/II. stádiumhoz képest.

V. stádium (atrófiás): KözpontiRPE és retina atrófia. A látás 20/30 – 20/200 között lehet.

VI. stádium (CNV): Ez a szövődmény a betegek kb. 20%-ánál fordul elő. A látás gyakran 20/200-ra vagy rosszabbra csökken.

Az elváltozások általában kétoldaliak és viszonylag szimmetrikusak, bár néha előfordul egyoldali megjelenés is.

Bár a BVMD általában egyetlen elváltozással jelentkezik, a betegek akár 30%-ánál több elváltozás is előfordulhat; ezt nevezhetjük multifokális Best betegségnek. Ezekben az esetekben a fovealis és extrafovealis lokalizációban egyaránt előfordulnak kisebb és nagyobb elváltozások, bár az extrafovealis elváltozások általában kisebbek és hajlamosabbak a makulában feljebb elhelyezkedni. Leggyakrabban a vitelliform dystrophia kétoldali folyamat, bár gyakran beszámoltak egyoldali elváltozásokról is. A klasszikusan leírt vitelliform struktúra a hátsó pólusban tojássárgájára hasonlít, de időnként narancssárgásabb, vagy kissé kiemelkedő, sötét szegéllyel. A retina erek zavartalanul áthaladnak ezen elváltozások szélén. Időnként egyszerre több vitelliform struktúra is látható, de gyakran ezek az elváltozások soha nem fordulnak elő.

A látásélesség minimálisan érintett, különösen a korai stádiumban. A látásvesztés gyakranaszimmetrikus és lehetetlen megjósolni a szemfenéki vizualitásból.A szemfenéki lelet feltűnően drasztikus a jó látásélességhez képest. A betegség előrehaladtával a betegek lassú, kétoldali látásélesség-csökkenést, centrális szkotómát vagy metamorfopsziát tapasztalhatnak. Másodlagos CNV esetén azonban a látáscsökkenés gyors is lehet. A betegek gyakran lesznek hiperszeműek, valamilyen fokú asztigmatizmussal.

Differenciáldiagnózis

A Best-betegség differenciáldiagnózisa magában foglalja a felnőttkori foveomaculáris vitelliform dystrophiát (a mintadystrophiák spektrumán belül), az időskori makuladegenerációt, a domináns drusent, a centrális serosus retinopathiát, a toxoplazmatikus retinochoroiditist, a szoláris retinopathiát, a makula lyukat vagy a központi makula atrophia egyéb okait, mint a toxoplazmózis vagy a myopiás degeneráció.

Megjegyzendő, hogy a VMD2 gén mutációi a betegségek széles spektrumához vezethetnek, beleértve a felnőttkori foveomaculáris vitelliform dystrophiát, az autoszomális bestrophinopathiát, az autoszomális domináns vitreoretinochoroidopathiát és a “mikrocornea, retinadystrophia, szürkehályog és hátsó staphyloma” szindrómát. Az EOG mindezen állapotokban általánosan abnormális.

Diagnosztikai vizsgálatok

Bár a Best-betegség általában klinikailag diagnosztizálható, több vizsgálat is segíthet a diagnózis megerősítésében.

Elektro-okulogram (EOG): Általában kóros, 1,5 vagy annál kisebb Arden-arány (világos:sötét).

Elektro-retinogram (ERG): Teljesen normális.

Optikai koherencia tomográfia (OCT): Használható a vitelliformlesio lokalizálására a szubetinális térben, a kúpkülső szegmensek megvastagodásának kimutatására, és használható a CNV-vel kapcsolatos folyadék értékelésére.

Fluoreszcein angiogram (FA): A tipikus vitelliformlesion hipofluoreszcenciája, és a betegség előrehaladtával a hiper- és hipofluoreszcencia vegyes mintázata végül átadja helyét az atrófiás stádium hiperfluoreszcenciájának.

Fundus autofluoreszcencia (FAF): A korábbi vitelliform stádiumokban a hiperautofluoreszcencia dominál. Ez a hiperfluoreszcencia a pseduohypopyon stádiumban megszűnik, és a vitelleruptív stádiumban hipoautofluoreszcenciás területekkel foltosodik, majd végül az atrófiás stádiumban hipofluoreszcenciássá válik. A FAF-szal észlelt változások megelőzhetik vagy feltűnőbbek lehetnek, mint az ophthalmoscopia

Kezelés

A Best-betegségnek nincs orvosi vagy sebészeti kezelése. A CNV azonban potenciálisan pusztító szövődmény lehet. Az anti-VEGF terápia alkalmazása a CNV kezelésére a Best-betegség kialakulásakor potenciálisan javíthatja a kimeneteleket, és a fotodinamikai terápiát is megkísérelték.

Szövődmények

A BVMD késői stádiumú szövődményei közé tartoznak :

• Sub-RPE fibrózis,
• RPE atrófia,
• Geografikus atrófia,
• Choroidalis neovaszkularizáció, amelyet egyes szerzők VI. stádiumúnak tartanak,
• Subretinalis vérzés a fejet vagy a szemet ért meglehetősen szerény traumát követően,
• Makulalyukak.

Adult-onset vitelliform macula dystrophia (AVMD) / adult-onset foveomacular vitelliform dystrophia (AFVD)

Az AVMD, más néven adult-onset foveomacular vitelliform dystrophia (AFVD), a BEST1, PRPH2, IMPG1 és IMPG2 gének mutációival hozható kapcsolatba, és a “mintadisztrófiáknak” nevezett betegségek csoportjába tartozik . Úgy tűnik, hogy az eseteknek csak egy kisebb része hozható összefüggésbe a BEST1 autoszomális domináns mutációjával .

Klinikai manifesztációk

Klasszikusan az AVMD elváltozásai közé tartozik :

• Szórványos, bár némi családi halmozódásról számoltak be,
• A kezdet jellemzően 30-50 éves kor között jelentkezik,
• Autofluoreszcens, 500-700µm nagyságú, sárga, vitelliform jellegű, szubfoveális elváltozás,
• Nincs látási tünet, vagy enyhe-közepes látásélesség-csökkenés,
• Hiperreflektív anyag az NSR és az RPE között.

Komplikációk

Az AVMD szövődményei közé tartoznak:

• Choroidalis neovaszkularizáció,
• RPE leválás.

Autoszomális recesszív bestrofinopátia (ARB)

Az ARB feltételezhetően a Best1 humán “null fenotípusát képviseli, mivel a BEST1 mindkét alléljának mutálódnia kell . A legtöbb ARB beteg összetett heterozigóta, bár homozigótákat is leírtak .

Klinikai manifesztációk

Az ARB tipikus klinikai és elektrofiziológiai jellemzői :

• A látásélesség csökkenése általában az élet első évtizedében kezdődik, bár késői megjelenést még az ötödik életévtizedben is leírtak;
• Hyperopia,
• Sekély elülső kamra,
• Multifokális pontszerű, fluoreszkáló, sárga pöttyök/pöttyök az érpályák körül,
• Makula elváltozások a fovea alatt szubretinális fibrózissal,
• Makula ödéma és szubretinális folyadék,
• Csökkent teljes térbeli ERG szkotopikus és fotopikus válaszok;
• Jelentősen abnormális mintázatú ERG;
• Csökkent multifokális ERG-válaszok,
• Súlyosan csökkent fényemelkedés az EOG-ban.

A látás idővel csökken, de általában nagyon lassan; a látásvesztés fontos oka a choroidalis neovascularisatio kialakulása .

Autoszomális domináns vitreoretinochoroidopathia (ADVIRC)

Az ADVIRC egy ritka perifériás chorioretinalis pigmentbetegség . Eddig négy BEST1 génmutációt azonosítottak az ADVIRC okozójaként :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Klinikai manifesztációk

Az ADVIRC tipikus jellemzői közé tartozik :

• Az equatorialis régió és az ora serrata között húzódó 360 fokos, perifériás retina körüli hyperpigmentált sáv;
• üvegtest fibillaris kondenzáció,
• pontszerű fehér opacitások a retinán,
• a vér-retina gát összeomlása,
• retinális neovaszkularizáció.

Az ADVIRC-ben szenvedő betegeknél a következő jellemzők is jelentkezhetnek:

• Nystagmus,
• Microcornea,
• Nanophthalmus,
• Hyperopia,
• Szűk elülső kamrai szög, viszonylag nagy gyakoriságú szubakut és akut szögzáró glaukóma,
• Retina arterioláris szűkülete,
• Fakó látóidőkorongok.

Noha a korábbi stádiumokban a posztekvatoriális régió nem mutat retinaváltozást, a betegség a későbbi években az egész retinát érinti.

A teljes térbeli ERG általában normális, de lehet szubnormális, és az élet során csökkent pálcika- és kúpválaszok alakulnak ki.

Komplikációk

A legtöbb ADVIRC-ben szenvedő beteg életében jó látásélesség marad. Az ADVIRC betegeknél látásvesztéshez vezető szövődmények közé tartoznak:

1. Makulaödéma,
2. Chororioretinalis atrófia,
3. retinalis leválás,
4. üvegtesti vérzés.

Autoszomális domináns mikrocornea, pálcika-kúp dystrophia, korai szürkehályog, hátsó staphyloma szindróma (MRCS szindróma)

Klinikai manifesztációk

Az MRCS szindrómára jellemző :

• autoszomális domináns öröklődési mód,
• hiperopia,
• mikrokornea,
• korán jelentkező pulzáló szürkehályog,
• Szűk elülső kamrai szög,
• Rod-cone dystrophia,
• Posterior staphyloma egyébként normális tengelyhosszúságú szemekben;
• Perifériás RPE-atrófia és retina pigmentációs rendellenességek a hátsó staphyloma előtt fiatalabb betegeknél, amelyek az életkor előrehaladtával a hátsó pólusra és a staphylomára is kiterjedhetnek,
• Kóros EOG,
• Szubnormális ERG-lelet fiatalabb betegeknél, és csökkent ERG idősebb betegeknél.

A legkorábbi vizuális tünet jellemzően a tizenéves korban jelentkező nyctalopia. A látásélesség progresszív csökkenése 30 éves kor után romlik, ami gyakran szürkehályogműtéthez vezet a második-harmadik évtizedben; a végleges látásélesség általában 20/100-tól a fényérzékelés hiányáig terjed .

Bár a hátsó staphyloma egy normális tengelyhosszúságú szemen a leggyakoribb lelet, néhány Val239Met BEST1 mutációval rendelkező betegnél staphyloma helyett nanophthalmus volt, ami nagymértékben átfed az ADVIRC fenotípussal .

A teljes térbeli ERG szubnormális szkotopikus és fotopikus válaszokat mutat, az élet első két évtizedében több abnormális szkotopikus válasszal (pálcika-kúp dystrophia). Idővel az ERG kialszik . Az EOG minden MRCS-szindrómás betegnél kóros.

Azt feltételezték, hogy az MRCS-szindróma az AD VIRC egyik változata lehet, és hogy ezek a szindrómák a Best1 mutációk által okozott szemészeti rendellenes fejlődés és retinális diszfunkció spektrumát képviselik .

Retinitis pigmentosa (RP)

Néhány, koncentrikus RP-szerű retinadisztrófiában szenvedő betegnél a BEST1 missense mutációit találták, amelyek közül három autoszomális domináns, míg a többi autoszomális recesszív mutációval jelentkezett .

Az, hogy ezek a betegek ADVIRC tévesen diagnosztizált esetei voltak-e, vitatott, és a legújabb jelentések arra utalnak, hogy a Best1-hez kapcsolódó RP multigenikus lehet .

Egy BEST1 variánst (Glu119Gln) azonosítottak néhány bikaszem makulopátiában és időskori makuladegenerációban (AMD) szenvedő betegnél; bár a kloridáramok normálisak voltak, nagy anionpermeabilitást mutattak ki . Bár két másik BEST1 variánst is azonosítottak AMD-s betegeknél, ezek a mutációk nem befolyásolták a fehérje anioncsatorna funkcióját .

BEST2, BEST3 és BEST4 gének a szem egészségében és betegségében

A bestrofin fehérjék közül csak a Best1 mutációit hozták összefüggésbe emberi szembetegségekkel. Érdekes módon a Best2 knockout egerekből származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a Best2 fehérje szerepet játszik a vizes nedv dinamikájában, mint a vizes nedv termelésének antagonistája, és valószínűleg mint a kiáramlási útvonal modulátora.

A bestrofinopátiák lehetséges terápiái

A bestrofinopátiás betegek számára jelenleg nem létezik végleges terápia vagy kezelés. A Best1 szemfiziológiában és patofiziológiában betöltött szerepének növekvő megértése lehetővé tette az új potenciális terápiák kutatását, beleértve az új gyógyszeres kezeléseket, a génterápiát és az RPE-transzplantációt.

Farmakológiai terápiák

Proteaszóma-inhibitorok

In vitro vizsgálatok azt találták, hogy az ARB mutánsokban, amelyekben a Best1 fehérje félrelokalizálódott és proteaszomális degradációban szenvedett, a két proteaszóma-inhibitorral, 4-fenilbutiráttal és bortezomabbal végzett kezelés megmentette a Best1 elhelyezkedését a basolaterális plazmamembránhoz MDCK-II sejtekben, és helyreállította a kloridvezetést .

A fotoreceptor külső szegmensének degradációjának helyreállítása

Kimutatták, hogy egyes BVMD mutációk a fotoreceptor külső szegmensének (OS) degradációjának csökkent sebességével járnak. BVMD-s betegekből származó RPE őssejtekkel végzett in vitro vizsgálatok azt sugallták, hogy a valproinsav terápia rapamycinnel kombinálva vagy anélkül növelheti a fotoreceptor OS degradációjának arányát .

Génterápiák

A génterápia alkalmazása retinabetegségekben klinikai előnyöket mutatott az RPE65 génnel összefüggő örökletes retinadisztrófiákban (RP és Leber-féle veleszületett amaurozis) , és jelenleg számos IRD-vel kapcsolatos génterápiás vizsgálat van folyamatban .

A BEST1 gén jó célpontnak tűnik a génterápia számára, különösen az autoszomális recesszív betegségek, nevezetesen az ARB esetében. Az ARB kutyamodelljében, a kutyák multifokális retinopátiájában az adenovírus vektorral (AAV2) közvetített BEST1 transzfer a retina pigment epitheliumába a retina elváltozásainak visszafordulásához vezetett legalább 23 hónapig. Ezenkívül az AAV2-mediált BEST1 géntranszfer a vitelliform elváltozások és a fénymodulált mikrodetachmentumok visszafordulásához vezetett, és immunkémiai szinten az RPE-fotoreceptor határfelület strukturális elváltozásainak korrekciója volt megfigyelhető .

Az őssejt alapú retinális pigment epithelium transzplantáció

Az indukált pluripotens őssejteket (iPSC) felhasználó őssejt alapú kezelések intenzív kutatás alatt állnak a retina degeneratív betegségeinek, köztük az IRD és az AMD kezelésére. Jelenleg folyamatban van egy klinikai vizsgálat az iPSC-ből származó RPE allograft-transzplantációjára, hogy felmérjék az eljárás biztonságosságát. Az autológ iPSC-RPE lehetséges felhasználását fontolóra veszik a retina degeneratív betegségeinek kezelésére, és potenciális terápia lehet a BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC és a BEST-hez kapcsolódó RP enyhítésére vagy teljes gyógyítására.

Következtetés

A bestrofinnal kapcsolatos betegségek patológiai mechanizmusainak feltárása kihívást jelent. A bestrofinopátiák állatmodelljei ritkák, és az állati/in vitro leletek és a humán betegségek közötti végleges kapcsolatra vonatkozó bizonyítékok a legjobb esetben is korlátozottak. A Best-fehérjék biológiai szerepének és a BEST1 mutációk szemészeti betegségekben való szerepének egyre jobb megértése azonban lehetőséget nyitott a kezelés új formáinak kutatására, beleértve a génterápiát és az őssejt-alapú terápiákat, amelyek a bestrofinopátiák enyhítéséhez vagy gyógyításához vezethetnek.

1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
2. 2,0 2,1 2,2 2,2 2,3 2,4 2,5 2. Pasquay C. et al.Bestrophin I – phenotypes and functional aspects in Bestrophinopathies.Ophthalmic Genetics, Early Online, 1-20, 2013.DOI:10.3109/13816810.2013.863945.
3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3. Guziewicz K.E. et al.Bestrophinopathy: An RPE-Photoreceptor InterfaceDisease . Prog Retin Eye Res. 2017 May ; 58: 70-88. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.005
4. 4,0 4,1 4,2 4,2 4. Uggendi C. et al.Restoration of mutant bestrophin-1 expression, localisation and function in apolarised epithelial cell model Disease Models & Mechanisms (2016) 9,1317-1328 doi:10.1242/dmm.024216.
5. 5. http://www.retina-international.com/sci-news/best-1-mutation/
6. 6.0 6.1 6.2 6. Nguyen T.T. et al. Next generation sequencing identifies noveldisease-associated BEST1 mutations in Bestrophinopathy patients. 2018. SCIeNTIFIC RePorTS | (2018) 8:10176 | DOI:10.1038/s41598-018-27951-8
7. 7.0 7.1 7. Yang T. et al. BEST1: a gén- és sejtterápiák legjobb célpontja. Mol Ther. 2015;23(12):1805-9.
8. 8. Marmorstein A.D;Cross H.E. A bestrofinok funkcionális szerepe a szem epithéliumában. Prog Retin Eye Res. 2009 May ; 28(3):206-226. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.004.]
9. 9.0 9.1 9. https://www.omim.org/entry/607854
10. 10. Petrukhin K. etal. A Best makuladisztrófiáért felelős gén azonosítása.1998 Nat. Genet. 19, 241-247;
11. 11.00 11.01 11.02 11.03 11.04 11.05 11.06 11.07 11.08 11.09 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14 11. Boon C.J.F. et al. The spectrum of ocular phenotypes caused by mutationsin the BEST1 gene. Prog Retin Eye Res. 28 (2009)187-205doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002
12. 12. Marmorstein A.D. et al. Bestrophin, theproduct of the Best vitelliform macular dystrophy gene (VMD2), localizes to thebasolateral plasma membrane of the retinal pigment epithelium. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 12758-12763, 2000.
13. 13.0 13.1 13. Yu K. et al. 2007. Enyhe vagy késői makuladegenerációval járó bestrofin mutánsok kloridcsatorna-aktivitása. Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 48, 4694-4705.
14. 14.0 14.1 14. Strauss O. et al.The role of bestrophin-1 in intracellular Ca(2+) signaling. Advances inexperimental medicine and biology. 2014; 801:113-119.
15. 15.0 15.1 15. Mullins et al. 2007. A Bestrophin differenciális makuláris és perifériás expressziója az emberi szemekben és a Bestrophin betegségre gyakorolt hatása. IOVS, July 2007, Vol. 48, No. 7
16. Woo D.H. et al. TREK-1and Best1 channels mediate fast and slow glutamate release in astrocytes uponGPCR activation. Cell. 2012; 151:25-40.
17. Park H. et al. Bestrophin-1 kódolja aCa2+-aktivált anioncsatornát a hippokampusz asztrocitákban. The Journal ofneuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2009;29:13063-13073
18. https://www.omim.org/entry/607335?search=best2&highlight=best2
19. Yu K. et al. Bestrophin-2mediates bicarbonate transport by goblet cells in mouse colon. The Journal ofclinical investigation. 2010; 120:1722-1735.
20. Cui C.Y. et al. Forkheadtranscription factor FoxA1 szabályozza a verejtékszekréciót a Bestrophin-2 anioncsatornán és a Na-K-Cl cotransporter 1-en keresztül. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America. 2012; 109:1199-1203.
21. Bakall B. et al. Bestrophin-2is involved in the generation of intraocular pressure. Investigativeophthalmology & vizuális tudomány. 2008; 49:1563-1570.
22. https://www.omim.org/entry/607337?search=best3&highlight=best3
23. 23.0 23.1 Stohr H. et al. Three novel human VMD2-like genes are members of the evolutionaryhighly conserved RFP-TM family. Eur J Hum Genet 2002;10: 281-284
24. Matchkov VV et al. Bestrophin-3(vitelliform macular dystrophy 2-like 3 protein) is essential for thecGMP-dependent calcium-activated chloride conductance in vascular smooth musclecells. Circ. Res. 103: 864-872, 2008.
25. Lee W.K. et al..ERK1/2-függő bestrophin-3 expresszió megakadályozza az ER-stressz által kiváltott sejthalált a vese epitélsejtekben a CHOP csökkentésével. Biochimica et biophysica acta.2012; 1823:1864-1876
26. SvenningsenP. Stresszelt podociták – a Bestrophin-3 nem csak Bestrophin-3. Actaphysiologica. 2015; 214:430-431.
27. Golubinskaya, V. et al. 2015. A Bestrophin-3 eltérő módon fejeződik ki normális és sérült egér glomeruláris podocitákban. acta Physiol(Oxf) doi:10.1111/apha.12516.
28. https://www.omim.org/entry/607336?search=best4&highlight=best4
29. Tsunenari T. etal. 2006. Ca(2+)-aktivált Cl(-) áram humán bestrofin-4-ből excisedmembrane patchekben. J.Gen. Physiol. 127: 749-754, 2006].
30. Xiao Q., Hartzell H.C.,Yu K. Bestrofinok és retinopátiák. Pflugers Archiv: European journal ofphysiology. 2010; 460:559-569.
31. Yu K et al. TheBest Disease-Linked Cl Channel hBest1 Regulates Cav1 (Ltype) Ca2+ Channels ViaSH3-binding Domains J Neurosci. 2008 May 28; 28(22): 5660-5670.doi:10.1523/JNEUROSCI.0065-08.2008.
32. Singh R et al. iPS sejtmodellezés a Best betegségben: betekintés egy örökletes makuladegeneráció patofiziológiájába. Hum MolGenet. 2013a; 23:593-607.
33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 33,5 Schachat A.P., Wilisoson CP., Hinton DR., Sadda SR., Wiedemann P. Ryan’s Retina 6th edition, Elsevier (2018).
34. 34,0 34,1 34,2 34,3 34,4 Chowers I. et al.Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: A fresh perspective. Prog Retin Eye Res. 2015Jul;47:64-85. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
35. https://eyewiki.aao.org/Best_Disease
36. https://eyewiki.aao.org/Pattern_dystrophies
37. Reddy, M.A. et al.2003. Egy ritka, dominánsan öröklődő, mikrokorneát, pálcikakúp-disztrófiát, szürkehályogot és hátsó staphylomát tartalmazó ritka szindróma (MRCS) klinikai és molekuláris genetikai vizsgálata. Br. J. Ophthalmol. 87, 197-202.
38. Davidson A.E. et al. Missense mutations in a retinal pigment epitheliumprotein, bestrophin-1, cause retinitis pigmentosa. American journal of humangenetics. 2009; 85:581-592.
39. Zhang Y. et al. Enhanced inflow and outflow ratesdestheless lower IOP in bestrophin-2-deficient mice. Investigative ophthalmology& visual science. 2009; 50:765-770.
40. Hafler BP. Klinikai előrelépés az öröklött retina degenerációkban: Gene Therapy Clinical Trials and Advances in Genetic Sequencing. Retina. 2017;37(3):417-423.
41. Singh R. et al. Pharmacological Modulation ofPhotoreceptor Outer Segment Degradation in a Human iPS Cell Model of InheritedMacular Degeneration. Molekuláris terápia: az Amerikai Génterápiás Társaság folyóirata. 2015 23:1700-1711.
42. https://eyewiki.aao.org/Voretigene_neparvovec-rzyl_(Luxturna%E2%84%A2)
43. Hafler BP. Klinikai előrelépés az öröklött retina degenerációkban: Gene Therapy Clinical Trials and Advances inGenetic Sequencing. Retina.2017;37(3):417–423.
44. Guziewicz KE et al. Recombinant AAV-mediated BEST1transfer to the retinal pigment epithelium: analysis of serotype-dependent retinal effects. PloS one. 2013; 8:e75666.
45. Guziewicz KE et al. BEST1 génterápia korrigálja a fényexpozíció által modulált, a retina egészére kiterjedő adiffúz mikrodetachmentet. PNAS 2018. március 20. 115 (12) E2839-W2848.