1512 és 1516 között a haguenaui Niclaus (a szoboralakokért) és Grünewald (a festett panelekért) művészek készítették ezt az ünnepelt oltárképet az antonita rend kolostorkomplexuma számára Isenheimben, egy Colmartól 15 mérföldre délre fekvő faluban. A poliptichon, amely a kolostori kórház kápolnájának főoltárát díszítette a francia forradalomig, Guy Guers megrendelésére készült, aki 1490 és 1516 között az intézmény elöljárója volt.
Az 1300 körül alapított isenheimi kolostor a Szent Antal-rendhez tartozott, amelyet a 11. században alapítottak a franciaországi Dauphiné régióban. Az antonita rend szerzetesei a Szent Antal-tűz, a középkorban gyakori szörnyű betegség áldozatait ápolták. Ennek a csapásnak az okát ma már úgy ismerjük, hogy a rozsfűben tenyésző gomba (anyarozs) okozta mérgezés, amely megfertőzte a kenyérkészítéshez használt rozslisztet. Az anyarozs olyan vegyi anyagot tartalmaz, amely megőrjíti áldozatait, és a végtagok vérellátásának beszűkülése miatt a kezek és lábak üszkösödését eredményezi. A betegek ápolása érdekében az antoniták jó minőségű kenyeret szolgáltak fel nekik, és egy saint vinage nevű főzetet, egy szent erősített bort itattak velük, amelyben a szerzetesek először gyógynövények különleges keverékét áztatták, majd Szent Antal ereklyéit áztatták. Gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező gyógynövényekből kenőcsöt is készítettek.
Az isenheimi szerzetesek apránként gazdag gyűjteményt szereztek a kolostor által megrendelt és finanszírozott műalkotásokból, amelyek közül az egyik ez az oltárkép volt. A forradalomig ebben a vallási intézményben őrizték, majd 1792-ben a francia nemzeti könyvtár helyi fiókjához került megőrzésre. 1852-ben a Colmarban Unterlinden néven ismert egykori domonkos kolostor kápolnájába költöztették, és az ekkor létesített múzeum legfőbb kincsévé vált, amely azóta is lenyűgözi és elvarázsolja a látogatókat.