Thomas Jefferson 1760. március 25-én, 16 évesen iratkozott be a William & Maryre. Korai tanulmányait otthoni nevelőktől kapta, később pedig internátusként anglikán lelkészek által tanított iskolákban tanult. Mire Williamsburgbe került, a fiatal tudós már jártas volt a klasszikusokban, és képes volt görög és latin szerzőket eredetiben olvasni, és ezt a gyakorlatot egész életében folytatta.
A filozófiai iskolán – a kollégiumi kurzuson, amelyre Jefferson beiratkozott – kívül William & Mary magában foglalt egy gimnáziumot a 12-15 év körüli fiúk számára; az isteni iskolát, ahol a filozófiai iskolában végzett fiatalembereket az anglikán egyházban való felszentelésre készítették fel; és az indián iskolát, amelyet az indiai fiúk nevelésére és keresztényesítésére alapítottak.
Jefferson a William & Maryben lakott és kapott szállást a ma Sir Christopher Wren Buildingként ismert épületben, a közös étkezéseken a Great Hallban, a reggeli és esti imákon pedig a kápolnában vett részt. Természetfilozófiát (fizika, metafizika és matematika) és erkölcsfilozófiát (retorika, logika és etika) tanult. Lelkes és szorgalmas diák volt, minden terület iránt lelkes kíváncsiságot mutatott, és a családi hagyomány szerint gyakran napi 15 órát tanult. Legközelebbi egyetemi barátja, John Page of Rosewell arról számolt be, hogy Jefferson “képes volt elszakadni legkedvesebb barátaitól, hogy tanulmányaihoz repüljön.”
A William & Maryben Jeffersont William Small tanította. A skót származású, az aberdeeni Marischal College-ban tanult Smallt 1758-ban nevezték ki a természetfilozófia professzorává. Nem sokkal Jefferson érkezése után Small az erkölcsfilozófia tanításának feladatait is átvette, amikor ez a tanszék Jacob Rowe távozásával megüresedett. Small megismertette Jeffersont Locke, Bacon és Newton írásaival, és felkeltette a lelkes fiatal diákban a tudományok iránti érdeklődést.
A W&M történetében viharos időszak volt ez, amelyet politikai zűrzavar, csökkenő fegyelem, valamint a kar és a látogatótanács közötti feszültség jellemzett. Ennek ellenére Jefferson Small gyámsága alatt virágzott. Később ezt írta: “Nagy szerencsém volt, és valószínűleg az határozta meg életem sorsát, hogy a skót Dr. William Small volt akkoriban a matematika professzora, aki a tudomány legtöbb hasznos ágában elmélyült ember volt, boldog kommunikációs tehetséggel, korrekt és úriemberi modorral, valamint széleskörű és liberális elmével.”
Jefferson tanulmányai a W&M-ben két évig tartottak, majd a következő öt évben jogot tanult George Wythe, a kiváló jogász mellett, aki 1779-ben a William & Mary első jogászprofesszora lett. Jefferson úgy hivatkozott Wythe-ra, mint “legkorábbi és legjobb barátomra”, hozzátéve, hogy “neki köszönhetem az első benyomásokat, amelyek a leghasznosabb hatással voltak életem alakulására”. Wythe és Small révén Jefferson megismerkedett Francis Fauquier kormányzóval, és gyakran csatlakozott a három idősebb férfihez, amikor együtt vacsoráztak a kormányzói palotában. Jeffersont – aki azt mondta, hogy a zene “lelkem kedvenc szenvedélye” – meghívták, hogy vegyen részt a palotai musicalekben, hegedüljön vagy csellózzon.
Dumas Malone, Jefferson 20. századi életrajzírója azt írta, hogy Jefferson williamsburgi diákéveinek története “egy rendkívüli elme… első virágzásának története”. A William & Mary diákjaként az ifjú Jefferson ideális kiindulópontot kapott, ahonnan megfigyelhette és taníthatta a gyarmat vezetőit, miközben arra készült, hogy elfoglalja a helyét közöttük.