A szemgolyó elülső kamrájához társuló immuneltérés
A szem elülső kamrájához társuló immuneltérés (ACAID) egy speciális, csak a szemre jellemző immunválasz, amelynek során az elülső kamrába juttatott fertőző ágensek és más antigének csak egy erősen kontrollált immunválaszt váltanak ki, amely hatékonyan eliminálja a provokáló antigént, miközben korlátozza a járulékos károsodást. A folyamat magában foglalja bizonyos, más szervekben normális esetben aktív válaszmechanizmusok hiányát, valamint egyes antigénekkel szembeni fokozott toleranciát. Az ACAID nem az immunválasz hiánya, hanem inkább egy erőteljes immunválasz, amely előnyben részesíti a specifikus effektor mechanizmusokat és a szelektív válaszképtelenség egy formáját. Az ACAID védi a szemet az antigénspecifikus immunmediált károsodástól, amelyet a késleltetett típusú túlérzékenység és a komplementfixáló antitesteket szekretáló B-limfociták okoznak. Az ACAID egy egyedi intraokuláris immunkörnyezettől és egy módosított szisztémás választól függ.
A fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályú molekulái gyakorlatilag minden sejtmagvú sejten expresszálódnak, kivéve a központi idegrendszer neuronjait, valamint a szaruhártya endotheliumát és retináját. A klasszikus MHC I. osztályú molekulák alacsony expressziója a szaruhártya endotheliumán és a retinán megakadályozza a citotoxikus T-limfociták általi célba juttatást. Az MHC I. osztályú molekulák szabályozzák a természetes ölősejtek (NK) által közvetített citolízist is. Az NK-sejtek arra vannak programozva, hogy elpusztítsanak minden olyan sejtet, amelyből hiányoznak az MHC I. osztályú molekulák, általában fertőzött sejteket vagy daganatos sejteket. Az NK-sejtek által közvetített pusztítás elkerülése érdekében a szaruhártya endotélsejtjei és a retinasejtek nem klasszikus MHC Ib osztályú molekulákat expresszálnak, amelyek kölcsönhatásba léphetnek az NK-sejtekkel, “kikapcsoló” jelet továbbítva és megakadályozva az NK aktiválódását.
A vizes nedv számos oldható és membránhoz kötött immunszuppresszív molekulát használ. Ezeket a molekulákat a szaruhártya-endothelium, a trabecularis hálósejtek, az írisz hátsó epitheliuma és a ciliáris test epitheliuma szabadítja fel vagy fejezi ki. A transzformáló növekedési faktor-β (TGF-β) az immunprivilégium legfontosabb molekuláris közvetítője. A TGF-β-nak kitett antigénprezentáló sejtek (APC-k) elősegítik az immunválaszt elnyomó szabályozó T-limfociták (Treg) termelődését. A TGF-β úgy módosítja az APC-ket, hogy gátolja az interleukin 12 (IL-12) és a CD40, az aktivált T-limfocitákat támogató molekulák expresszióját. Az oldható TGF-β szintén indukálja a TGF-β és az IL-10 kifejeződését az APC-kben. α-Melanocita-stimuláló hormon (α-MSH) szintén indukálja a Treg-generációt, és szinergikusan hat a TGF-β-vel. A transzformáló növekedési faktor (TGF-β2), az α-MSH és a kalcitonin-génnel kapcsolatos peptid (CGRP) a makrofágok nitrogén-oxid-termelésének zavarásával gátolja a veleszületett immunitást. A TGF-β, α-MSH és a vasoaktív bélpeptid gátolja az interferon-γ expresszióját az aktivált CD4+ T-limfociták által, modulálva a helper T-limfociták differenciálódását. A vizes nedv olyan komplementszabályozó fehérjéket tartalmaz, amelyek inaktiválják a komplement kaszkádot. A szaruhártya endotél, az írisz és a csillóhám olyan membránhoz kötött molekulákat expresszál, mint a CD86, a membránhoz kötött TGF-β és a tromboszpondin-1, amelyek az aktivált T-limfociták Treggé történő átalakulását indukálják kontaktus révén. Ezenkívül a programozott halál ligand-1/2 (PD-L1/PD-L2) és a Fas ligand (CD95 ligand) szemsejtfelszíni expressziója képes az aktivált T-limfociták apoptózisát indukálni. Egyes komplementszabályozó fehérjék membránhoz kötöttek.
Az ACAID három fázisra osztható: okuláris, thymus és lép. Az ACAID indukciója az okuláris fázissal és az antigénnek az elülső kamrában az APC-ként szolgáló makrofágok általi befogásával kezdődik. Az okuláris APC-k az oldható immunszuppresszív molekulák, elsősorban a TGF-β hatására hatnak. Az antigén befogása után az APC-k makrofág gyulladásos protein-2-t (MIP-2) kezdenek termelni. Az aktivált szem APC-k CD1d-t expresszálnak. A CD1d molekulák hasonló szerkezetűek, mint az MHC I. osztályú molekulák, de peptidek helyett lipid antigéneket mutatnak be. Az antigéneket befogadó szem APC-k 72 órán belül az iridocorneális szögbe és azon keresztül vándorolnak, és belépnek a szklerális vénás plexusba és a vénás keringésbe. A mobilizált szem APC-k túlnyomórészt a véráram útján hagyják el a glóbuszt, hogy elérjék a thymust és a lépet.
Az ACAID thymusi fázisának célja a lépfázishoz szükséges természetes ölő T (NKT) limfociták biztosítása. A timuszban az okuláris APC-k az NKT-limfociták (CD4-CD8-NK1.1+ T-limfociták) egyedülálló populációjának termelését indukálják. Csak a CD1d-t expresszáló APC-k képesek ezen specializált NKT-limfociták generációját elindítani. A thymicus NKT limfociták az ACAID globusban történő megindulásától számított 4 napon belül a lépbe vándorolnak.
A lépi fázis akkor kezdődik, amikor az antigéneket befogadó szemes APC-k elérik a lépet. Az okuláris APC-k néhány egyedi jellemzője közé tartozik a CD1d és a komplement 3b receptor expressziója. Ezek a sejtek az IL-10, IL-13 és MIP-2 fokozott termelését is mutatják, de az IL-12 downregulációját. Továbbá az okuláris APC-k a túlnyomórészt B-limfocitákból álló marginális zónákba vándorolnak, nem pedig a T-limfociták által dominált célterületekre. Miután megtelepedtek a lépben, az okuláris APC-k TGF-β-t, tromboszpondin-1-et és interferon-α/β-t szekretálnak, immunszuppresszív környezetet teremtve. Emellett MIP-2-t is szekretálnak, amely a CD4+ NKT limfociták kemoattraktánsa. Ezek a CD4+ NKT limfociták viszont RANTES-t termelnek, amely kölcsönhatásba lép a marginális zóna B limfocitákkal, és CD4+ T limfocitákat, γδ T limfocitákat és CD8+ T limfocitákat toboroz, amelyek a végstádiumú ACAID Tregekké differenciálódnak. A Thymus NKT limfociták szükségesek a Tregek termelődéséhez, bár pontos szerepüket még nem határozták meg.
A Treg-sejtek egyik populációja a CD4+, amelyet “afferensnek” tartanak, mert ezek a sejtek elnyomják a naiv T-limfociták kezdeti aktivációját és effektorsejtekké való differenciálódását. Az ACAID afferens Treg-sejtjei a regionális nyirokszövetben fejtik ki hatásukat. A Treg-sejtek második populációja a CD8+, amelyet “efferensnek” tekintünk, mert ez a populáció gátolja a késleltetett típusú túlérzékenység kifejeződését. Az ACAID efferens Treg-sejtjei a periférián, beleértve a szemet is, fejtik ki hatásukat.