A metasztatikus neuroendokrin tumoros idős betegek alulkezeltek és rövidebb a túlélésük: A LyREMeNET tanulmány

Abstract

Bevezetés: A neuroendokrin tumorok (NET-ek) előfordulása növekszik, különösen az idős betegek körében. Az idős daganatos populáció jelentős kihívásokat jelent, mégis keveset tudunk az áttétes NET (mNET) betegek jellemzőiről, kezelési szokásairól és kimeneteléről. Módszerek: A Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) tanulmányba 1990 januárja és 2017 decembere között diagnosztizált konzekvens mNET-betegeket vontak be. A kizárási kritériumok a nem metasztatikus NET, a rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma és a kevert neuroendokrin-nonneuroendokrin neoplazmák voltak. Célunk az volt, hogy összehasonlítsuk a ≥70 éves betegeket a <70 éves betegekkel. Eredmények: Összesen 866 beteget vontunk be, 198 (23%) ≥70 éves volt. A jellemzőkben nem volt szignifikáns különbség, kivéve, hogy az idős betegeknél gyakrabban volt szinkron metasztázis. Az idős betegek szignifikánsan kevesebb kezelésben részesültek (medián 2,0 vs. 3,0 sor, p < 0,0001), szignifikánsan ritkábban alkalmaztak kemoterápiát (32 vs. 54%), célzott terápiát (16 vs. 30%), peptidreceptoros radionuklidterápiát (5 vs. 16%), és szignifikánsan ritkábban végeztek lokoregionális beavatkozást. A medián teljes túlélés szignifikánsan rövidebb volt az idős betegeknél (5,2 vs. 9,6 év). A halálozás leggyakoribb oka a betegség progressziójához kapcsolódott (71%). A többváltozós elemzés azt mutatta, hogy a tumor lokalizációjának, a tumor fokozatának és az áttétes helyek számának kiigazítása után az életkor továbbra is szignifikánsan összefüggött az általános túléléssel (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), ami a ≥70 éves betegek rosszabb túlélését jelezte a fiatalabb betegekhez képest (p = 0,0003). Következtetés: A ≥70 éves betegek túlélése rosszabb, gyakran halnak bele betegségükbe, és alulkezeltek a fiatalabb betegekhez képest.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A neuroendokrin tumorok (NET) ritkák, és a gyomor-bélrendszerből, a hasnyálmirigyből és a tüdőből származó daganatok heterogén csoportját alkotják. Előfordulásuk növekszik, és érdekes módon a legjelentősebb növekedést a >65 éves népességben észlelték, akik körében az incidencia becslések szerint 25,3/100 000 személyév . A betegek medián életkora a diagnózis felállításakor 63,0 év , és egy európai nyilvántartás 2010-ben arról számolt be, hogy a NET-es betegek mintegy 25%-a >75 éves volt . Ezenkívül a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program és egy norvég populáció-alapú vizsgálat legújabb eredményei a NET-populációra vonatkozóan azt mutatták, hogy a teljes túlélés mediánja (OS) az életkor előrehaladtával csökkent, de a halálozás típusát nem jelentették . Nem tudjuk azonban, hogy a betegek a betegség progressziója (szuboptimális kezelés vagy agresszívabb betegség) vagy a társbetegségek következtében halnak-e meg.

Az idősebb rákos populáció heterogén, és jelentős kihívásokat jelent a rákkezeléssel kapcsolatban, amelyek a társbetegségekhez, a gyengeséghez és a funkcionális állapothoz kapcsolódnak. Például a törékeny, sérülékeny állapotú idősebb betegeknél fokozott a kemoterápiás intolerancia, a posztoperatív szövődmények és a halálozás kockázata . A kockázat/haszon arányt ezért gondosan fel kell tárni az optimális ellátási stratégia személyre szabása érdekében. Egyrészt az időseknél kerülni kell a túlkezelést, mivel ez valószínűleg növekvő toxicitásokhoz és az életminőség romlásához vezet, másrészt azonban nem szabad alulkezelni, mivel ez a prognózis szempontjából esélyvesztéshez vezethet. A jelenlegi szakirodalom szerint az időskorú daganatos betegeknél általában késik a diagnózis és gyakrabban hiányos a kivizsgálás, de gyakrabban fordul elő szuboptimális kezelés is, különösen a kemoterápia tekintetében. Egy másik megfontolandó szempont, hogy az idősebb betegeket nem elemzik kifejezetten a klinikai onkológiai vizsgálatokban . Például a NET-ekkel kapcsolatos főbb III. fázisú vizsgálatokban egyik sem értékelte kifejezetten a 70 évnél idősebb alcsoportot, bár a hasnyálmirigy NET-ekben a sunitinibet vizsgáló vizsgálatba bevont betegek 26%-a volt ≥65 éves, ahogyan az everolimuszt vizsgáló RADIANT-4 vizsgálatba bevont betegek 47%-a, és az oktreotidot vizsgáló PROMID vizsgálatba bevontak 25%-a 68 év feletti volt . Ezek a tanulmányok különböző életkori alcsoportokat értékeltek a progressziómentes túlélés szempontjából, de az idős alcsoportra vonatkozóan nincsenek specifikus adatok. Következésképpen e főbb vizsgálatok általánosíthatósága és alkalmazhatósága az idős populációra továbbra is bizonytalan, valamint az e törékeny populációban alkalmazandó optimális kezelési stratégia.

Ezért megfigyeléses vizsgálatot terveztünk, a Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study-t (LyREMeNET), hogy összehasonlítsuk az ≥70 éves és a <70 éves betegek között az áttétes gastroenteropankreatikus és tüdő NET-ek klinikai jellemzőit, kezelési szokásait, túlélését, halálozási okait és prognosztikai tényezőit.

Betegek és módszerek

A metasztatikus NET-ekben (mNET) szenvedő betegeket retrospektív módon választottuk ki az Európai NeuroEndokrin Tumorok Társaságának (ENETS) egyik kiválósági központja, a Hospices Civils de Lyon (Lyon, Franciaország) neuroendokrin neoplazma adatbázisából. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél 1990. január 1. és 2017. december 31. között mNET diagnózist állítottak fel, akár szinkron, akár metakron metasztázisról van szó, és akiket legalább egyszer láttak a Hospices Civils de Lyonban. A kizárási kritériumok a nem metasztatikus NET, a rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma és a kevert neuroendokrin-nonneuroendokrin neoplazmák voltak.

Az adatokat az orvosi kartonokból gyűjtötték, és demográfiai adatokat, valamint tumor- és kezelési jellemzőket tartalmaztak. A NET-eket a legfrissebb rendelkezésre álló WHO-osztályozás alapján osztályozták: a gastroenteropankreatikus NET-eket és az egyéb NET-eket a WHO 2017-es osztályozása alapján osztályozták, amelyet NET G1, NET G2, NET G3 vagy meghatározatlan NET-ként definiáltak (ha a diagnózis tumor grade vagy Ki67 index nélkül készült ) ; a WHO 2015-ös osztályozását használták a tüdő NET-ek esetében, amelyeket tipikus karcinoidként, atípusos karcinoidként vagy meghatározatlan karcinoidként definiáltak (ha nem álltak rendelkezésre adatok vagy ha nem volt primer tumorminta) . Minden kezelés esetében az adatbázisban regisztrálták a kezelés megkezdésének és abbahagyásának időpontját; ez megfelel az adott kezelés egy sorának. A szisztémás kezeléseket szomatosztatin analóg (SSA), kemoterápia, célzott terápia (everolimus vagy sunitinib), peptidreceptoros radionuklid terápia (PRRT) és interferon terápia szerint csoportosították. Meg kell jegyezni, hogy ugyanazt a szisztémás kezelést, amelyet 6 hónapon belül kétszer vagy annál többször végeztek, azonos vonalnak tekintették. A lokoregionális kezelés magában foglalta a műtétet (az elsődleges daganat vagy az áttétek), a májembolizációt, a radiológiai ablációt és az endoszkópos kezelést. A 12 hónapos időszakon belül kapott két vagy több azonos típusú lokoregionális kezelést az elemzés során azonos kezelésnek tekintették.

A halál okait minden egyes beteg esetében összegyűjtötték és kategorizálták a következők szerint: a betegség progressziójával kapcsolatos, toxikus halál, ha a halál közvetlenül az mNET-kezelés szövődményéhez/következményéhez kapcsolódott 3 hónapon belül, a betegséggel nem összefüggő, ha a halál oka nem a NET-hez kapcsolódott, vagy ismeretlen, ha az orvosi kartonokban nem találtak adatokat.

Statisztikai elemzés

A kategorikus változókat gyakoriságok és százalékok formájában írták le. A folytonos változókat mediánok és tartományok formájában mutatták be. A csoportok összehasonlítására a minőségi változók esetében a χ2 vagy a Fisher-féle egzakt tesztet, a mennyiségi változók esetében pedig Mann-Whitney-tesztet alkalmaztunk.

Az OS-t az áttétes diagnózis felállításának időpontjától a halál vagy az utolsó követés időpontjáig számítottuk. A betegséggel kapcsolatos túlélést (DS) az áttét diagnózisának időpontjától a betegség progressziója miatti halál időpontjáig számítottuk. Az OS és a DS túlélési görbéit a Kaplan-Meier-módszerrel becsültük. A becsült medián és 5 éves túlélési arányokat közöljük. Az egyes tényezők OS/DS-sel való kapcsolatát Cox-féle arányos veszélyességi regressziós modell segítségével értékeltük egyváltozós alapon, ami a kockázati arány (HR) és annak 95%-os konfidenciaintervallumának (CI) becslését, valamint Wald χ2-tesztet eredményezett. Az egyes változók általános hatását log-likelihood ratio teszttel vizsgálták. Az arányos kockázat feltételezését Schönfeld-maradványokkal teszteltük. Többváltozós elemzéseket is végeztek Cox-féle arányos veszélyek regressziós modell segítségével, hogy azonosítsák a prognózissal függetlenül összefüggő tényezőket. Az egyváltozós elemzés összes szignifikáns tényezőjét (p < 0,10) bevonták a többváltozós elemzésekbe; a végső modellbe az összes ilyen változót bevonták. A <0,05 p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. A túlélési elemzések eredményeit a hatásbecslésekkel, HR és 95%-os CI-vel mutatjuk be. Minden elemzést a SAS szoftver 9.4-es verziójával végeztünk.

Eredmények

A betegek jellemzői az mNET diagnózisának idején

A vizsgálatba összesen 866 mNET-es beteget vontunk be, akik közül 198 (23%) volt ≥70 éves (1. ábra). A korcsoportok között nem volt szignifikáns különbség a primer tumor elhelyezkedése, a funkcionális állapot, a genetikai szindróma jelenléte, az áttétek lokalizációja, a grade és a diagnózis felállításának ideje tekintetében. A vékonybél- és hasnyálmirigy NET-ek voltak a leggyakoribb eredetűek, és az mNET-ek többségét a NET G1 vagy G2 kategóriába sorolták. Az idősebb betegeknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő szinkron mNET, mint a fiatalabbaknál, és rövidebb medián intervallum volt a NET kezdeti diagnózisa és a metakron metasztázis között (1. táblázat).

Kezelési minták

A metasztatikus diagnózistól az első kezelésig eltelt idő átlagosan (interkvartilis tartomány) 1,8 (0,7; 4,0) hónap volt. Az SSA volt a leggyakoribb első vonalbeli kezelés mindkét korcsoportban. A ≥70 éves betegek szignifikánsan kevesebb kezelési sort kaptak, mint a <70 éves betegek (2,0 vs. 3,0 sor a fiatalabb betegeknél, p < 0,0001); ez mind a szisztémás, mind a lokoregionális kezelések esetében szignifikáns volt. Emellett az eredmények azt mutatták, hogy az ≥70 éves betegek gyakrabban kaptak első vonalbeli kezelésként SSA-t (77%), mint a <70 éves betegek (58%), de ritkábban kemoterápiát (18 vs. 37%; 2. táblázat).

A betegségük lefolyása során az idős betegek szignifikánsan ritkábban részesültek kemoterápiában (32 vs. 54%, p < 0,0001), PRRT-ben (5 vs. 16%, p < 0,0001) és célzott terápiában (16 vs. 30%, p = 0,001), mint a fiatalabb betegek. Az idős betegeknél ritkábban végezték el az elsődleges daganat műtétjét (50 vs. 71%, p < 0,0001), az áttétek műtétjét (13 vs. 33%, p < 0,0001), és kevesebb idős beteget kezeltek májembolizációval (14 vs. 26%, p = 0,0006) vagy radiológiai ablációval (1 vs. 6%, p = 0,01; 2. táblázat).

Az OS és a DS prognosztikai tényezői

A metasztatikus diagnózis óta eltelt követési idő mediánja 48,3 hónap (tartomány 0,0-417,4) volt a teljes populációban, 30,6 hónap (tartomány 0,0-192) a ≥70 éves populációban és 55,1 hónap (tartomány 0,5-417,4) a <70 éves betegeknél. A teljes populációban 330 (38%) beteg halt meg a vizsgált időszak alatt; 79 (40%) ≥70 éves beteg és 251 (38%) <70 éves beteg. Mindkét korcsoportban a leggyakoribb halálozási ok a betegség progressziójához kapcsolódott; a teljes populációban 233 haláleset a betegség progressziójához kapcsolódott, 23 toxikus haláleset, 27 mNET-hez nem kapcsolódó haláleset és 47 ismeretlen okból bekövetkezett haláleset volt. Annak ellenére, hogy az ≥70 éves betegeknél kevesebb volt a betegség progressziója miatti halálozás, a két korcsoport között nem volt szignifikáns különbség a halálokok tekintetében (p = 0,25; 3. táblázat).

A teljes populációban 8,4 évre, az ≥70 éves betegeknél pedig 5,2 évre becsülték az átlagos OS-t, ami szignifikánsan rövidebb volt, mint a fiatalabb betegeknél (9,6 év, p < 0,0001; 2. ábra; 3. táblázat). Az OS-t az ≥70 éves betegeknél 1 év múlva 94%-ra, 2 év múlva 87%-ra, 5 év múlva pedig 53%-ra becsülték, szemben a <70 éves betegek 97, 90, illetve 74%-ával (2a. ábra). A DS mediánja szignifikánsan hosszabb volt a <70 éves betegeknél, mint a ≥70 éves betegeknél (13,5 vs. 8,3 év; 2b. ábra). Egyéb prognosztikai tényezők, amelyek szignifikánsan összefüggésbe hozhatók voltak az OS-szel az univariáns (online suppl. 1. táblázat; az összes online suppl. anyagot lásd: www.karger.com/doi/10.1159/000503901) és többváltozós elemzésekben a tumor helye (2c. ábra; 4. táblázat), a metasztatikus helyek száma az mNET diagnózisakor és a tumor grade-ja (2d. ábra) volt. A vékonybél NET jobb medián túléléssel (11,9 év) járt együtt, mint a hasnyálmirigy NET (7,6 év), az egyéb eredetű NET (7,4 év) és a tüdő NET (6,8 év). A DS-hez társuló tényezők megegyeztek az OS-hez társuló tényezőkkel; a tumor helyére vonatkozó pontbecslés, valamint a diagnózis időpontjában meglévő áttétek száma magasabb volt a DS esetében (2. online kiegészítő táblázat; 4. táblázat).

A 809 beteg közül, akiktől rendelkezésre állt az első vonalbeli kezelésre vonatkozó információ (megjegyezzük, hogy kizártunk 32 beteget, akik más első vonalbeli szisztémás kezelésben részesültek; 2. táblázat), az első vonalbeli SSA-val kezelt betegek OS-je (398 beteg, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) és kemoterápia (206 beteg, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) rosszabb volt, mint az első vonalbeli lokoregionális kezelésen átesett 173 beteg OS-je. Ezt az eredményt azonban nem vizsgálták többváltozós elemzésben, mivel a daganatellenes kezelés kiválasztását közvetlenül befolyásolják a beteg és a tumor jellemzői, amelyek definíció szerint nem voltak jelen a NET kezdeti diagnózisakor.

Diszkusszió

A jelen tanulmány szerint a tumor jellemzői nem különböztek jelentősen az egyes korcsoportok között, kivéve a szinkron betegség nagyobb arányát az idősebb betegek körében. A hasonlóság ellenére (lokalizáció, áttétek száma és WHO-osztályozás) az ≥70 éves kor erős tényező volt, amely negatívan befolyásolta a prognózist. A tanulmány megállapította továbbá, hogy az idősebb populációt alulkezelték, mind a szisztémás, mind a lokoregionális kezelések tekintetében, ami azt eredményezte, hogy ennek a korcsoportnak kevesebb kezelési sort ajánlottak fel betegségük lefolyása során. A tanulmány azt is megállapította, hogy az idős betegek – a fiatalabb betegekhez hasonlóan – leggyakrabban a betegség progressziója miatt haltak meg, nem pedig társbetegségek vagy a kezelés szövődményei miatt.

A mNET betegek kiindulási jellemzői összhangban voltak a korábban közöltekkel; a betegek többségének elsődleges daganata a vékonybélben vagy a hasnyálmirigyben volt, a daganat nem működött, és májáttétek voltak . Érdekes módon, bár itt nem találtak szignifikáns különbséget az életkor szerinti rétegzés során, a közelmúltban a SEER adatbázis eredményeit felhasználva arról számoltak be, hogy a távoli áttétes betegség gyakorisága a diagnózis felállításakor csökken a fiatalabb életkor függvényében (34%-ról >70 éves korban 11%-ra ≤20 éves korban), ahogyan a 3. fokozatú daganatok gyakorisága is (41%-ról >70 éves korban 16%-ra ≤20 éves korban) . Meg kell azonban jegyezni, hogy a SEER adatbázis a rosszul differenciált neuroendokrin karcinómát is a 3. fokozatú kategóriába sorolta , ami itt nem történt meg.

Tudomásunk szerint a jelen tanulmány az első, amely arról számol be, hogy az idős mNET betegek alulkezeltek a <70 éves betegekhez képest, ami legalábbis részben magyarázhatja az itt és máshol a NET esetében jelentett rosszabb prognózist . Ezek az eredmények összhangban vannak a korábban közzétett, más ráktípusokkal kapcsolatos tanulmányokkal is, amelyek arról számolnak be, hogy az idős betegeket valószínűleg alulkezelik . Az itt bemutatott eredmények azt mutatják, hogy az első vonalbeli kezelés általában kevésbé agresszív, ami gyakoribb első vonalbeli SSA-kezelést és ritkább első vonalbeli kemoterápiát eredményezett, annak ellenére, hogy a betegség legalább olyan agresszívnek tűnik, mint a fiatalabb betegeknél. Ezenkívül a jelen tanulmány megállapította, hogy betegségük lefolyása során az idősebb betegek ritkábban részesültek PRRT-ben, egy olyan kezelésben, amely előnyösnek bizonyult a túlélés és az életminőség szempontjából . Az idősebb betegek ritkábban kaptak célzott terápiát is, egy másik, a hatékonyságot javító kezelést, amelyet a társbetegségektől függően megfelelően adaptált dózisokban lehet adni . Tekintettel a NET-ek előfordulási gyakoriságának növekedésére, különösen az idősek körében, valamint a világ népességének öregedésére, sürgősen több idős beteget kell bevonni a III. fázisú klinikai vizsgálatokba, és szisztematikusan értékelni kell a betegek ezen alcsoportját.

Az idősebb populáció mNET-jei esetében rosszabb prognózisról számolunk be, amelyről nemrégiben egy norvég populációs alapú vizsgálat is beszámolt; a szerzők 89%-os 5 éves relatív túlélési arányt találtak a <50 éves betegeknél, szemben a >80 éves betegek 41%-ával, és ez az eredmény a stádiumra való korrekció után is jelentős maradt . Ami a túlélés prognosztikai tényezőit illeti, és ahogyan az a korábban publikált tanulmányok alapján várható volt , azt találtuk, hogy a magasabb fokozatú, előrehaladott metasztatikus betegség és a tüdő NET-ek rosszabb prognózissal járnak együtt. Továbbá a jelen tanulmány másik kulcsfontosságú szempontja, hogy kimutattuk, hogy az idős betegek gyakrabban haltak meg a betegség progressziójával kapcsolatos okból, mint a fiatalabb betegek, és hogy az idős betegek nem haltak meg gyakrabban a kezelés szövődményei miatt. Ezeknek a pontoknak arra kell ösztönözniük bennünket, hogy az ilyen eseteket multidiszciplináris tumortanácskozásokon a geriátriai onkológiával foglalkozó szakemberek jelenlétében vitassuk meg, hogy optimális, adaptált kezelést javasoljunk, mindig a kockázat/haszon arányt figyelembe véve, ami segíthet javítani e heterogén korcsoport rosszabb prognózisát. Legjobb tudomásunk szerint nincsenek publikált adatok a törékenységi skála időseknél történő alkalmazásáról a NET-ek területén. Az átfogó geriátriai felmérés (CGA) szerepe az idős NET-betegeknél érdemes lehet annak érdekében, hogy meghatározzák a társbetegségek vagy az mNET okozta halálozás kockázatát, és segítsék a klinikusokat az optimális stratégia meghatározásában anélkül, hogy alulkezelnék az idős betegeket, mivel a jelentések szerint ez más daganatos betegségek esetében az esetek mintegy 21-49%-ában befolyásolja a kezelési döntést . A mi központunkban jelenleg fontolóra vett egyik megközelítés az, hogy a 70 év feletti, invazív kezelésre (műtét, májembolizáció stb.) szoruló mNET-betegeket szisztematikusan szűrjük a G8 szűrőeszközzel, amely más szolid tumorok esetében is ismert eszköz, és ha a G8 pontszám 14 alatt van, a betegeket egy külön onkogeriátriai csoporthoz irányítjuk a törékenység és a CGA további vizsgálata céljából . A jelen tanulmány eredményeit figyelembe véve javasoljuk, hogy (1) továbbra is támogassák az idős betegek bevonását a klinikai vizsgálatokba; (2) szisztematikusan elemezzék a 70 év feletti betegek alcsoportját minden III. fázisú klinikai vizsgálatban, ami a kezelésekre adott válaszuk jobb értékeléséhez vezethet; (3) a tolerancia és az életminőség dokumentálása ebben a populációban; (4) a halálozási okok szisztematikus dokumentálása mind a 70 év felettiek, mind a 70 év alattiak esetében (betegséggel összefüggő vagy toxikus halálozás); (5) az idősek gyengeségének felmérésére szolgáló eszközök, például a CGA használata, amelyek segíthetnek a mellékhatások nagyobb kockázatának kitett betegek azonosításában és az optimális, adaptált kezelésre vonatkozó javaslatok kidolgozásában (pl.g., dóziscsökkentés). Ezek a szempontok könnyen megvalósíthatók, és a jövőben érdekes lenne egy célzott vizsgálatot végezni idős betegeken, amelynek elsődleges célja az életminőség/biztonság lenne, különösen az áttétes vékonybél NET-ben szenvedők esetében, akiknek gyakran jó a természetes lefolyása, lassú növekedési lejtővel.

A vizsgálatunk erősségei a ritka betegséggel összefüggésben bevont mNET betegek nagy száma és a kezeléssel kapcsolatban gyűjtött kimerítő adatok, amelyek lehetővé tették a kezelési minták részletes értékelését. Egy másik kulcsfontosságú elem, hogy meg tudtuk határozni a halálozás konkrét okát. A vizsgálat korlátai a retrospektív tervezés, az egyközpontúság, valamint az, hogy nem tudtunk adatokat gyűjteni a betegek teljesítményállapotáról és társbetegségeiről, a kezelések biztonságosságáról/toleranciájáról, illetve arról, hogy a kezelés szükségessé tette-e a dózis módosítását. További korlátot jelentett a patológiai diagnózis központi felülvizsgálatának hiánya, amikor a Ki67-indexet még nem végezték szisztematikusan (azaz a WHO 2010-es osztályozása előtt).

Végeredményben az idős, mNET-ben szenvedő betegek túlélése rosszabb, gyakran halnak bele a betegségükbe, és alulkezeltek a fiatalabb betegekhez képest. Az idős mNET-populáció kezelésének optimalizálása szükséges.

Etikai nyilatkozat

Ezt a vizsgálatot a Helsinki Orvosi Világszövetség nyilatkozatának megfelelően végeztük. Az adatbázist a nemzeti adatvédelmi bizottság (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) 2015. november 6-án hagyta jóvá (No. 15-111), és a vizsgálatot regisztrálták a clinicaltrials.gov weboldalon (NCT03863106).

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Finanszírozási források

Ezt a vizsgálatot az IPSEN Pharma támogatta.

A szerzők hozzájárulása

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. és T.W. hozzájárult a vizsgálat tervezéséhez. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. és T.W. gyűjtötték az adatokat (prospektív adatbázis). D.M.-B. és F.B. végezte a statisztikai elemzéseket. P.R. segített a szerkesztésben és a kézirat elkészítésében. Minden szerző elolvasta a kéziratot és egyetértett annak benyújtásával.

Author Contacts

Cikk / Publikáció adatai