A krónikus endometritisz hatékony kezelése a méhen belüli antibiotikum infúzió újszerű megközelítésével: egy esetsorozat

A krónikus endometritisz (CE) súlyos betegség, amely a meddő betegek 12-46%-ában fordul elő. Az endometrium gyulladása az alapvető jellemzője ennek az állapotnak, amelyet a plazmasejtek megnövekedett százalékos jelenléte kísér, valamint a betegség tüneteihez kapcsolódó számos fertőző ágens jelenléte jellemez . A CE és a meddőség szoros kapcsolatának felvállalása egészen a közelmúltig nem került bevezetésre, mint érdeklődési terület.

A diagnózissal és kezeléssel kapcsolatos összetett jellege miatt a CE időigényes kérdéssé válik. A diagnózis felállítására elsősorban alkalmazott módszer az endometrium biopszia szövettani vizsgálata, amely manapság arany standard diagnosztikai eszköznek számít a gyakorló orvosok kezében . Azonban a gyulladásos sejtek jelenléte miatt az endometriumban normális körülmények között a CE diagnózisa kihívást jelent. A folyadékos hiszteroszkópia alkalmazása tovább segíthet a mikropolipok, a stromaödéma és a fokális vagy diffúz hiperémia feltárása révén . A CE és az eozinofilek jelenléte az endometriumban, valamint a CD138 antitest alkalmazása a plazmasejtek kimutatására hatékonyabb diagnózist ígér. Az optimális diagnózis felállításához, valamint az időben történő és sikeres kezeléshez megalapozott diagnosztikai kritériumokra van szükség.

Különösen az in vitro megtermékenyítés (IVF) során a CE várhatóan a visszatérő implantációs kudarcot (RIF) mutató nők mintegy 42%-ánál fordul elő . Az endometrium receptivitását – egy olyan tényezőt, amely óriási hatást gyakorol az IVF ciklusra – veszélyezteti a CE-t jellemző rendellenes endometrium mikrokörnyezet. A krónikus endometritiszről és RIF-ről beszámoló betegeknél az IVF-ciklusok sikerességi aránya rossz. A CE finom patológiája megnehezíti a diagnózis felállítását, különösen az IVF betegeknél, akik számára az idő kulcsfontosságú. Végső soron a gyakorló orvosok többféle diagnosztikai megközelítést választanak a tünetek pontos értelmezésének biztosítása érdekében.

A CE kezelése a kimutatott mikroba típusától függően különböző antibiotikumok adására támaszkodik. Az antibiotikumos kezeléseket elsősorban szájon át adják be, és a kezelést követően endometrium újbóli vizsgálatot végeznek. Hangsúlyozni kell, hogy az alkalmazott antibiotikumok típusai közötti különbségeken kívül jelentős eltérések vannak az egyes antibiotikumok adagolását és az egyes gyakorlatok által javasolt különböző sémákat illetően is. Az antibiotikumos kezelést követően az endometrium receptivitásának javulását várták. A szakirodalomban azonban nem találtak szignifikáns összefüggést az antibiotikum-terápiás megközelítés és az IVF-ben elért pozitív eredmények között, ami arra a konszenzusra hajlik, hogy az orális antibiotikum-kezelés nem javítja az IVF eredményét .

A CE-ben jelentkező immunválaszok ritkán alakulnak szisztematikus gyulladássá , így a szakértői csoportunk által feltett kérdés az volt, hogy “akkor miért alkalmazzunk szisztematikus antibiotikum-terápiás protokollt?”. Ezúton bemutatjuk a CE betegek egy sorát, akiket a standard sikertelen orális antibiotikum sémát követően méhen belüli antibiotikum infúzióval kezeltek. E munka célja, hogy a gyakorló orvosok számára egy alternatív, újszerű megközelítést mutasson be, amely elsősorban az intrauterin antibiotikum-infúzióra támaszkodik e betegek esetében, és a jelenlegi lehetőségek kombinálásával a CE sikeres kezelésének szilárdabb, megbízhatóbb és hatékonyabb módjává válik.

Az esetek bemutatása

A betegek mindegyike a múltban számos sikertelen IVF kísérletről és a CE diagnózisáról számolt be klinikánkra. A kivizsgálást RIF alapján végeztük el mindannyiuk esetében. A petevezeték átjárhatóságát minden betegnél megállapították. A partnerek ondóvizsgálata a betegeket nem hímivarsejt faktorosnak minősítette. Végül a follikulus-stimuláló hormon (FSH), a luteinizáló hormon (LH) és az anti-mülleriánus hormon (AMH) hormonális profilja biztosította a szükséges kritériumokat a természetes fogantatás lehetőségének követéséhez. A három beteg FSH-szintje a következőképpen alakult: 1. beteg: 5,12 mIU/ml, 2. beteg: 3,1 mIU/ml, 3. beteg: 5,81 mIU/ml. Ezenkívül az AMH-szinteket a következőképpen jegyezték fel: 1. beteg: 18 ng/ml, 2. beteg: 26 ng/ml, 3. beteg: 20 ng/ml. A mindannyiuk esetében megállapított általános egészséges termékenységi állapotot valóban felborította a CE jelenléte, mivel az endometrium biopszia szövettani vizsgálata és a mikrobiológiai elemzés endometritiszre utalt. Ezt a továbbiakban az 1. ábra szemlélteti. A következő szakasz e betegek kezeléséről számol be, a megközelítés mindhárom beteg esetében azonos volt. Alapos tájékoztatást nyújtunk a CE kezelése során alkalmazott protokollokról a diagnózis, a terápia és a meddőség kezelése tekintetében.

Diagnosztikai hiszteroszkópia

Minden betegünknél diagnosztikai hiszteroszkópiát végeztünk a menstruációs ciklus follikuláris fázisában, egy 3,5 mm-es OD egyáramú diagnosztikai tokkal felszerelt, lencsés 3 mm-es OD minitávcsővel, 1058 látószöggel. A méh üregének kitágítására sóoldatot használtak, miközben egy 300 W-os fényforrást xenon izzóval, digitális kamerát és egy 21 hüvelykes színes videoképernyőt alkalmaztak. Az üreg panorámaképét és a méhnyálkahártya alapos értékelését végezték el. Az endometritisz diagnózisát minden esetben a polipoid endometrium, a mikropolipok, a stromaödéma és a diffúz hyperaemia jelenlétét figyelembe véve állították fel.

Endometriumbiopszia

A fertőző ágensek vizsgálatához 3 mm-es Novak-kurettel, 20 ml-es fecskendőhöz csatlakoztatott Novak-kurettel végeztek endometriumbiopsziát. A kontaminációs kockázat minimalizálása érdekében a hüvelyi spekulum elhelyezése és a külső méhszáj jódoldattal történő tisztítása után a Novak-kanült vizuális ellenőrzés mellett vezették be a méh üregébe, ügyelve arra, hogy elkerüljék a hüvely falával való érintkezést. Az endometrium mintákat 2 ml sóoldatban hígítottuk és két aliquotára osztottuk a szövettani és mikrobiológiai elemzésekhez.

Hisztológiai elemzés

A méhnyálkahártya minták fixálásához semleges formalin és paraffin került alkalmazásra. A mikroszelvények festéséhez hematoxilint és eozint alkalmaztunk. A megnövekedett stromasűrűség, a felszíni stromaödéma és a pleomorf stromagyulladás jelenléte volt a CE jelenlétét bizonyító fő lelet.

Mikrobiológiai elemzés

A méhnyálkahártya-mintákat Gram-festéssel festették meg, majd agárközegbe, 5%-os juhvér Columbia Agar Base, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar és Mac Conkey Agar (Bio Merieux, Róma, Olaszország) agárba helyezték. A mintákat a kiértékelés előtt 48 órán át levegőn vagy 5% CO2 -ben inkubáltuk. A baktériumok azonosítására a közzétett kritériumokat alkalmaztuk (Dade International Inc., Milánó, Olaszország). Az elemzés Mycoplasma fajokat és Ureaplasma urealyticum kórokozókat mutatott ki, amelyeket az irodalomban a leggyakoribb etiológiai tényezőként írnak le.

Orális antibiotikus kezelés

A kimutatott fertőző ágensek és az antibiogram eredménye alapján megfelelő antibiotikus kezelést alkalmaztak. A klinikánk által meghatározott irányelvek és a klinikai gyakorlat rutinja szerint a rezsim doxiciklint tartalmazott. Ezt a szájon át alkalmazott antibiotikumot 21 napra írták elő.

Újraértékelés és méhen belüli antibiotikum-infúziós kezelés

A CE hagyományos, szájon át alkalmazott antibiotikum-kezelését követően a szövettani és mikrobiológiai újraértékelés a CE súlyosságát tekintve részben javuló állapotot igazolt. Mindazonáltal a CE szignifikáns kezelésének kudarcát jelezte, mivel az újraértékelési eredmények összességében meglehetősen elkeserítőek voltak. Mindhárom esetben a szájon át történő antibiotikum-adagolást követően az endometrium környezetének állapota enyhén javult, de továbbra is fennállt, mivel a szövettani és mikrobiológiai leletek mindhárom betegnél a gyulladás és a fertőző ágensek fennmaradását jelezték. A pásztázó elektronmikroszkópos (SEM) értékelés a javuló, de tartósan fennálló állapotot ábrázolta (2. ábra).

A CE perzisztens jellegének kezelésében a hatékonyságot fokozó megközelítés érdekében a betegeknek felajánlották a méhen belüli antibiotikum-infúzió lehetőségét. Az intrauterin antibiotikum-infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteg írásbeli beleegyezését adta. A Genesis Athéni Klinika Etikai Bizottsága a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően jóváhagyta a vizsgálati protokollt.

A terápiás protokollra vonatkozó stratégiai tervezés részletei következnek. Az antibiotikum hatóanyag kiegészítő védettségi tanúsítványában ismertetett ciproxin alkalmazási útmutatója szerint a kismedencei gyulladásos betegségben (PID) jelentkező betegeknél az antibiotikumos kezelésnek 10 kezelési napból kell állnia. Ennek alapján a mi kezelésünk is hasonlóan 10 kezelési napot tartalmazott. Ennek ellenére a méhen belüli infúziós kezelést nem lehetett 10 egymást követő kezelési napon elvégezni. Minden egyes méhen belüli infúziót 3 naponként végeztünk, mivel az előző infúzióból származó folyadék még mindig jelen volt az üregben, amikor a beadást követő második napon megfigyeltük, és ez a megfigyelés a harmadik napon megszűnt. Ezért a kezelési ciklust egy hónapos időtartamra állították be, amely 10 infúziót tartalmazott ezen az időtartamon belül. Ami a méhen belüli infúziónként alkalmazott mennyiséget illeti, minden egyes infúzió 3-4 ml-t tartalmazott, ami megfelel az üreg maximális befogadóképességének. Ami az alkalmazott antibiotikum-rendszert illeti, a protokollunk a ciprofloxacin 200 mg/100 ml koncentrációjú intravénás infúziós oldatát tartalmazta. Az antibiotikum-infúziót 23 cm-es puha embriócsere-katéter alkalmazásával végeztük.

A kezelést követően a betegeket a következő menstruációs ciklus tüszőfázisában endometrium-biopsziával, szövettani és mikrobiológiai vizsgálat céljából – a korábban leírtak szerint – újraértékelésre utaltuk. Az újraértékelés biztató bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az intrauterin antibiotikum-infúziós kezelést nemcsak jól tolerálták a betegek, anélkül, hogy bármilyen káros vagy nem várt esemény bekövetkezett volna, hanem az endometritisz jeleit is sikerült nagymértékben enyhíteni. Ezt a 3. ábra tovább szemlélteti. A kezelés hatékonyságának megállapítása és az endometrium jó fiziológiájának és állapotának leírása után a betegeket felkérték, hogy természetes fogamzás útján próbáljanak teherbe esni. Mindhárom beteg esetében természetes fogamzás következett be. Az 1. beteg 4 hónappal a méhen belüli infúziót követően spontán fogantatásról számolt be. A 2. beteg 2 hónap múlva, a 3. beteg pedig a kezelést követő 6 hónap múlva természetes úton fogant. Az 1. beteg 35 éves korában 6 korábbi sikertelen IVF-kísérlet és 7 éve tartó meddőség állt fenn. A 2. beteg 38 éves korában 3 korábbi sikertelen IVF-kísérlet és 5 éve tartó meddőség állt fenn. A 33 éves 3. betegnél 4 korábbi sikertelen IVF-kísérlet és 4 éve tartó meddőség állt fenn. Mind az 1., mind a 3. beteg 19 hetes és 20 hetes folyamatos, komplikációmentes terhességről számolt be. A 2. beteg esetében a CE méhen belüli kezelését követő természetes fogantatás a terhesség 37. hetében ikerszülöttek születését eredményezte. Súlyuk 2660 g és 2680 g volt, kiváló APGAR-pontszámmal.

A beutalás oka minden beteg esetében a RIF-re és a CE-re összpontosított. A sikertelen IVF-kísérletekkel leírt RIF súlyossága 3 és 6 sikertelen IVF-kezelési ciklus között volt, a meddőség évei pedig 4 és 7 között mozogtak. Minden 33-38 éves betegnél azonos kezelési protokollt alkalmaztak, beleértve az orális antibiotikumos kezelést, amelyet a sikertelen kezelés miatt első értékelés és az azt követő méhen belüli infúzió követett, majd a hatékony kezelést megerősítő végső értékelés. Érdemes megjegyezni, hogy az életkor és a terhelt reproduktív anamnézis volt az egyetlen megkülönböztető elem ebben az esetsorozatban.

Minden hiszteroszkópiát KS végzett. A SEM-elemzéseket az Athéni Innovatív Mikroszkópiai Központban (AIM) végezték, és a vonatkozó SEM-képeket YN fejlesztette ki és bocsátotta rendelkezésre. Az összes mikrobiológiai elemzést NN, az összes méhen belüli antibiotikum infúziót pedig KS végezte.