Az amerikai diplomáciára gyakorolt hatása
Webster legfontosabb feladata első külügyminiszteri kinevezése idején az volt, hogy tárgyalásokat folytasson a Nagy-Britanniával régóta fennálló vitás kérdésekről. Segített elérni az 1842-es, mérföldkőnek számító angol-amerikai Webster-Ashburton szerződést. A szerződés rendezte a maine-i határokat, növelte az Egyesült Államok részvételét az afrikai rabszolga-kereskedelem visszaszorításában, és tartalmazott egy kiadatási záradékot, amely a későbbi szerződések mintájául szolgált. A megállapodás a két nemzet közötti közeledés korszakát is megnyitotta, lehetővé téve az amerikai kormány számára, hogy a nyugati terjeszkedésre összpontosítson.
Webster kiterjesztette a diplomáciai védelmet az amerikai misszionáriusokra külföldön, és a Monroe-doktrínát a Hawaii-szigetekre is kiterjesztette.
1843-ban pénzügyi nehézségek és Tyler elnökkel való nézeteltérése miatt lemondott a miniszterségről Texas annexiója miatt, amit Webster határozottan ellenzett.
Miután Fillmore elnök 1850-ben visszahívta Webstert külügyminiszternek, Webster jelentős figyelmet szentelt belpolitikai ügyeknek, például az 1850-es kiegyezésnek és a szökevény rabszolgákról szóló törvénynek.
Az úgynevezett Hülseman-jegyzékkel (amelyet J. G. Hülseman, az Egyesült Államokba akkreditált osztrák megbízottról neveztek el) szakadékot okozott az Osztrák Birodalommal. Webster a magyar függetlenség amerikai támogatását kívánta megmagyarázni, de feljegyzése élesen bírálta az európai monarchizmust.
Némileg ellentétes módon később megvédte a spanyol korona jogát, hogy megvédje kubai gyarmatát az amerikai filibuster-expedíciókkal szemben.
Webster továbbra is tett lépéseket az angol-amerikai kapcsolatok javítására. Sikeresen tanácsolta a brit kormánynak, hogy engedjen a protektorátusairól és egyes földrajzi követeléseiről Közép-Amerikában. Nem járt azonban sikerrel a mexikói kormánynál, amely megakadályozta az Egyesült Államok által támogatott, a Tehuantepec-öbölön átívelő vasútvonal építését.
Webster külügyminiszteri szolgálata alatt halt meg, és számos előrelátó ügyön dolgozott, többek között az amerikai kereskedelem ázsiai bővítésére irányuló törekvésen.