Abstract
A gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) az akut májelégtelenség leggyakoribb oka az Egyesült Államokban, és az akut hepatitiszes esetek 10%-át teszi ki. A difenhidramin által kiváltott akut májkárosodás egyetlen ismert esetéről számolunk be kísérő gyógyszerek hiányában. Egy 28 éves férfi, akinek a kórtörténetében 13/14-es kromoszóma-transzlokáció szerepelt, lázzal, hányással és sárgasággal jelentkezett. Az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-aminotranszferáz szintje 20 000 IU/L, illetve 5 000 IU/L felett tetőzött. Koagulopátia alakult ki nála, de megváltozott mentális állapot nélkül. A beteg arról számolt be, hogy éjszakánként 400 mg difenhidramint szedett álmatlanság miatt, paracetamol nélkül. Tagadta egyéb gyógyszerek, étrend-kiegészítők, antibiotikumok és gyógynövények szedését. A májkárosodás alapos kivizsgálása kizárta a vírushepatitist (beleértve az A-, B-, C- és E-t), az autoimmun, toxikus, iszkémiás és metabolikus okokat, beleértve a Wilson-kórt is. A májbiopszia DILI-re utalt, vas- vagy rézlerakódásra utaló jelek nélkül. Difenhidramin volt a valószínű bűnös. Ez az első bejelentett eset a difenhidramin okozta májkárosodásról, paracetamol egyidejű használata nélkül.
1. Bevezetés
A gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) az akut májelégtelenség leggyakoribb oka az Egyesült Államokban, az esetek közel 50%-át és az akut hepatitiszes esetek 10%-át teszi ki . Az akut májkárosodás egyéb etiológiái közé tartoznak a vírusos, autoimmun, metabolikus és ischaemiás etiológiák. Ha az akut májkárosodás fulmináns májelégtelenséggé fejlődik, magas halálozással jár. Ezért a kiváltó etiológia gyors felismerése és a kezelés megkezdése kiemelkedő fontosságú. Az olyan gyógyszerek, mint a paracetamol, az antiepileptikumok és az antibiotikumok jól ismert okai a DILI-nek; azonban több ezer gyógyszer, gyógynövény és toxin okozhat sajátos májkárosodást. Az első olyan esetről számolunk be, amikor a difenhidramin okozta májkárosodást paracetamol egyidejű alkalmazása nélkül észleltük.
2. Eset
Egy 28 éves férfi, akinek kórelőzményében 13/14-es kromoszómatranszlokáció szerepelt, és nem volt korábbi májbetegsége, láz, nem véres hányás és sötét vizelet panaszával jelentkezett a kórházban. A kórelőzményből kiderült, hogy az előző 4 hónapban álmatlanságra szedett, éjszakánként 400 mg difenhidramint vett be; a gyógyszert a kórházban megvizsgálták, és megerősítették, hogy nem tartalmaz paracetamolt. Tagadta a gyógynövénykészítmények, étrend-kiegészítők, teák és egyéb gyógyszerek használatát. A beteg a távoli múltban ritka alkoholfogyasztást és ritka intranazális kokainhasználatot hagyott jóvá. A családi anamnézisben feltűnő volt a statinok okozta májbetegség és az örökletes angioödéma lehetősége.
A bemutatáskor a vitális tünetek a normális határokon belül voltak. A fizikális vizsgálat icterikus kötőhártyát, 15 cm-es, a jobb bordaív alatt 3 cm-rel tapintható májat, nem tapintható lépet, normális mentációt és asterix nélküli neurológiai vizsgálatot mutatott. A kezdeti laboratóriumi vizsgálatok 10 425 IU/L aszpartát-aminotranszferázt (AST), 2471 IU/L alanin-aminotranszferázt (ALT), 65 IU/L alkalikus foszfatázt (ALP), 2,7 mg/dl teljes bilirubint (direkt 1,4 mg/dl), 2,6 INR-t és 12,7 g/dl hemoglobinszintet mutattak ki; a többi laboratóriumi vizsgálat, beleértve a kreatinint, a vércukorszintet és a laktátot, normális volt. Hepatológiai és toxikológiai konzultációt kértek, és empirikus intravénás N-acetilcisztein (NAC) adását kezdeményezték. A második napra a transzaminázok és a koagulopátia romlottak, az AST 20 176 NE/l, az ALT 5 076 NE/l és az INR 3,1 volt (1(a), 1(b) és 1(c) ábra). A beteg nem mutatta a hepatikus encephalopathia jeleit, de szorosabb megfigyelés céljából az intenzív osztályra szállították. A NAC-kezelés harmadik napjára a transzaminázok javulni kezdtek. Az akut májkárosodás okainak teljes körű kivizsgálása, beleértve a vírushepatitist (hepatitis A, B, C és E), egyéb vírusok (beleértve az EBV-t, CMV-t, HHV-6-ot és HIV-et), autoimmunológiai vizsgálat (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG és LTK Ab), metabolikus vizsgálatok (ceruloplasmin, 24 órás vizeletréz, szemészeti vizsgálat a Keyser-Fleischer-gyűrűkre, MRI agy a lencsedegeneráció értékelésére és vasvizsgálat), vizelet-toxikológia és SPEP/UPEP, mind normális volt, és nem mutatta ki a beteg akut májkárosodásának alternatív etiológiáját. A hasi ultrahang 17,4 cm-es, sima kontúrú és normális echogenitású májat mutatott, szabad máj- és portális érrendszerrel. Transzjuguláris biopsziát végeztek, amely centrilobuláris és áthidaló nekrózist mutatott ki portális és lobuláris gyulladással kísérve, ami gyógyszer okozta májkárosodásra utal (2(a) és 2(b) ábra). A réz rodaninfestése és a kvantitatív rézelemzés egyaránt negatív volt, ami kizárta a Wilson-kórt. A vasfestés nem volt összhangban a hemokromatózissal. A beteg végül teljesen felépült az akut májkárosodásból, és hazaengedték. A 6 hónapos járóbeteg-szakellátás során a beteg tünetmentes volt, jól érezte magát, és az ismételt májfunkciós vizsgálatok nem mutattak májkárosodásra utaló jeleket.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Májbiopsziás minta 100x nagyítással
(b) Májbiopsziás minta 400x nagyítással
(a) Májbiopsziás minta 100x nagyításban
(b) Májbiopsziás minta 400x nagyításban
3. Megbeszélés
Az akut májkárosodás sokféle okra vezethető vissza, felnőtteknél a vírusos és gyógyszeres etiológia a leggyakoribb. Az Egyesült Államokban az acetaminofen-toxicitás és az idioszinkratikus gyógyszerreakció az akut májelégtelenség vezető okai, míg Ázsiában és Európában a vírushepatitis a vezető ok .
A gyógyszer okozta májkárosodás továbbra is az egyik legnehezebben felállítható diagnózis, de minden májkárosodás differenciáldiagnózisában figyelembe kell venni . A betegeket gondosan ki kell vizsgálni, hogy kizárják a májbetegség egyéb okait, beleértve a vírushepatitiszeket (hepatitis A, B, C és E), EBV, CMV, HHV-6, autoimmun hepatitis és Wilson-kór, ha a beteg 40 évesnél fiatalabb . A vényköteles és vény nélkül kapható gyógyszerek, például antibiotikumok (nitrofurantoin, izoniazid és trimetoprim/szulfametoxazol), immunmoduláns szerek (például infliximab), fájdalomcsillapítók (különösen azok, amelyek paracetamolt tartalmaznak), antineoplasztikus szerek, epilepsziaellenes szerek és sztatinok . Ezenkívül a DILI eredhet gyógynövények vagy étrend-kiegészítők fogyasztásából is . A májkárosodás megnyilvánulásai a tünetmentes transzamináz-emelkedéstől és/vagy sárgaságtól (a károsodás hepatocelluláris vagy cholestatikus mintájától függően) az encephalopathiával és szintetikus diszfunkcióval jellemezhető akut májelégtelenség kialakulásáig terjedhetnek .
A gyógyszer okozta májkárosodás a gyógyszerekkel kapcsolatos hepatotoxicitás két osztályára osztható: intrinsikus és idioszinkrikus. Az előbbi, amelybe a paracetamol is beletartozik, gyakran dózisfüggő, hepatotoxikus dózisoknál előre jelezhető májkárosodással . Az idioszinkráziás DILI nem dózisfüggő, és így nehezebb megjósolni. Úgy gondolják, hogy főként olyan egyéneket érint, akiknek alapvetően fogékonyságuk vagy hajlamuk van rá, és ezért változó látenciájú lehet .
A bemutatott esetben a májkárosodás többféle etiológiáját vették figyelembe és zárták ki. A májbiopszia összhangban volt a DILI-vel, és a kimerítő gyógyszeres anamnézis megállapítása után a difenhidramin volt az egyetlen lehetséges bűnös. Bár vannak beszámolók arról, hogy a difenhidramin és a paracetamol együttesen fogyasztva májkárosodást okoz, az irodalomban nincs olyan korábbi eset, amikor a difenhidramin önmagában DILI-t okozott volna. Bár úgy tartják, hogy a májkárosító hatás minimális vagy nincs, ez az eset arra utal, hogy a difenhidramin krónikus alkalmazás esetén nagy dózisban májkárosító lehet (mivel a beteg több mint négy hónapon keresztül legalább napi 400 mg-ot szedett). Arról számoltak be, hogy az 50 mg/napnál nagyobb dózisban adott, több mint 50%-os májmetabolizmusú vegyületeknél a hepatotoxicitás kockázata a legnagyobb . A difenhidramin kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során a bevitt gyógyszer 50-60%-a metabolizálódik a májban, mielőtt a szisztémás keringésbe kerülne. A rendelkezésre álló gyógyszer szinte teljes mennyiségét a máj 24-48 órán belül metabolizálja, ami növeli a májkárosodás kockázatát. Nem világos, hogy a betegnél fennállt-e a májtoxicitásra való hajlam, tekintettel a kiegyensúlyozott kromoszómatranszlokációra. Megfigyelték azonban, hogy bizonyos genetikai hajlamok szerepet játszanak a DILI kockázatában. Például kimutatták, hogy a HLA-1 és HLA-II genotípusok az amoxicillin-clavulanátot szedő betegek esetében fokozott hajlamot adnak a DILI-re.
Összefoglalva, egy olyan esetet mutatunk be, amikor a difenhidramin okozta májkárosodás nem járt együtt paracetamol alkalmazásával. Bár korábban nem gondolták, hogy májkárosodást okozhat, ez az eset rávilágít arra, hogy bármely, a máj által metabolizált gyógyszer potenciálisan májkárosodáshoz vezethet, ha elég nagy dózisban és elég hosszú ideig fogyasztják az arra fogékony egyének.
Egyetértés
A beteg beleegyezését kértük az eset részleteinek, köztük a képek közzétételéhez.
Kompetens érdekeltségek
Nincs pénzügyi támogatás vagy konkurens érdekeltség.
A szerzők hozzájárulása
Yunseok Namn a kézirat fő szerzője és a cikk garanciavállalója; Yecheskel Schneider a kézirat 2. szerzője; Isabelle H. Cui a szövettani preparátumot szerezte meg és elemezte; Arun Jesudian a tanácsadó.