A poliglanduláris autoimmun szindróma 1. típus vagy Autoimmun poliendokrinopátia-Candidiasis-Ectodermalis Dystrophia (APECED) egy autoimmun betegség, amelyet az endokrin szövetek pusztulása jellemez, krónikus mucocutan candidiasis és további ektodermális rendellenességek.
leírás
Az APECED klinikai diagnózisa az alábbi három diagnosztikus kritérium közül legalább kettő jelenlétén alapul:
- krónikus mucocutan candidiasis,
- krónikus hypoparathyreosis és
- autoimmun mellékvesekéreg-elégtelenség
A betegeknél azonban gyakran más betegségek is kialakulnak, mint például: Hypogonadizmus, alopecia, krónikus hepatitis, krónikus atrófiás gastritis, erniciose anaemia, vitiligo, malabszorpció, hypothyreosis, keratoconjunctivitis, hypophysitis és IMDM.
Az APECED-re autoszomális recesszív öröklődés jellemző. Az APECED-et az AIRE gén mutációi okozzák, amely az AIRE fehérjét kódolja. A fehérje valószínűleg transzkripciós faktorként működik.
Tünetek
- A krónikus mucocutan candidiasis (CMC) általában az APECED első és leggyakoribb tünete. Ezért az immunrendszert és az endokrin funkciókat minden betegnél és különösen a CMC-ben szenvedő gyermekeknél vizsgálni kell. A CMC az APECED-betegeknél általában enyhe lefolyású; a legtöbb esetben krónikus. Az APECED-betegek 73-100 százalékánál fordul elő. Jellemzően a bőrt támadja meg, de nagyon gyakran a körmöket, a szájat, a hüvelyt, a nyelőcsövet és a beleket is.
- Az APECED betegek körében az első endokrin betegség a hypoparathyreosis (HP). A HP az APECED-betegek 76-93 százalékánál fordul elő.
- Autoimmun Addison-kór (AAD) az APECED-betegek 72-100 százalékát érinti. Még mindig sokan közülük a fel nem ismert vagy későn diagnosztizált AAD miatt halnak meg, ezért az APECED gyanúja esetén (CMC-vel vagy/és HP-vel) a gyermekek rendszeres követése szükséges.
- Az APECED-betegek 17-50 százalékának hypergonadotrófiás hypogonadizmusa van (a nők akár 72 százalékának).
- Az APECED-betegek körében az alopecia gyakorisága 29-40 százalék. Az alopecia nemcsak a hajat, hanem a szemöldököt, a szempillákat, a hónalj- és a genitális szeméremszőrzetet is érintheti.
- Actodermális dystrophia a körmöket, a zománcot és a dobhártyát érinti.
Diagnózis
Az AIRE fehérje felfedezése lehetővé teszi az APECED pontos diagnózisát, de rutinszerűen nem áll rendelkezésre. Ezért a diagnózis klinikai, a fenti diagnosztikai kritérium alapján. Az esetleges APECED-re CMC-ben vagy primer HP-ben szenvedő gyermekeknél kell gyanakodni.
Inkidencia
Az APECED ritka betegség, előfordulási aránya 1:100.000. Gyakoribb a finnek (1:25 000), a szardíniaiak (1:14 000) és az iráni zsidók (1:6500-1:9000) körében. A betegség általában kora gyermekkorban kezdődik, de az új tünetek egész életen át jelentkezhetnek. Mindkét nemet egyformán érinti.
Kezelés
Hormonpótló terápia. A CMC kezelése A-n belül kihívást jelent. Jó eredményekről számoltak be ketokonazol alkalmazása után. Ez az imidazol-származék azonban gátolja a kortizol és a tesztoszteron bioszintézisét. Ezért az APECED betegek kezelésénél óvatosan kell eljárni. Még a ketokonazol alacsony dózisa is ronthatja a korlátozott hipofízis-mellékvese tartalékkal rendelkező betegek mellékveseműködését. A krónikus hepatitis, valamint a bélműködési zavar néhány esetével együtt az APS-1 egyetlen olyan komponense, amelyet rendszeresen immunszuppresszív terápiával kezelnek. Jellemzően prednizont, azatioprint és ciklosporin A-t alkalmaznak.
Patogenezis
Az APSPECED egyedülálló pozíciót szerzett az autoimmun betegségek között, mivel ez az egyetlen ismert monogenetikus autoimmun betegség, amely teljes génpenetrációval rendelkezik.
Az AIRE gén (autoimmun regulátor) 13 kb hosszú és 14 exonból áll. A gén által kódolt fő fehérje 545 aminosavat tartalmaz, és AIRE fehérjének nevezték el. Úgy tűnik, hogy az AIRE fehérje túlnyomórészt transzkripciós aktivátorként működik, és az autoimmunitást a perifériás szövetekre korlátozott antigének ektopikus expressziójának elősegítésével szabályozhatja a thymus medulláris epithelsejtjeiben. Bár az AIRE gén és az APECED közötti kapcsolat egyértelmű, más tényezők is szerepet játszhatnak a beteg fenotípusában. A HLA II osztály, a CTLA-4 polimorfizmus és az APECED társulására utaltak a legújabb kutatások, amelyek több példát is találtak arra, hogy az AIRE mutáció dominánsan viselkedik.
A következők a közvetett és közvetett bizonyítékok arra, hogy az APECED autoimmun betegség:
Közvetett bizonyítékok:
- Az APECED összetevői tipikus autoimmun szervspecifikus betegségek – hypoparathyreosis, Addison-kór, pajzsmirigybetegség és alopecia. Még nem tisztázott azonban, hogy az APECED-betegeknél miért olyan magas a CMC előfordulása (közel 100 százalék).
- Az APECED-betegeknél számos szérum autoantitest van jelen.
- HLA asszociáció. Nemrégiben megállapították, hogy az APECED fenotípus a HLA II-hez társul. A fenotípusok különböznek az azonos AIRE-mutációval rendelkező betegek között, még egy családon belül is. Úgy tűnik, hogy a HLA II osztály az egyik tényező, amely hozzájárul ezekhez a különbségekhez. Az APECED esetében ugyanazok a kockázati és protektív HLA II-ek érvényesek, mint az egyes szervspecifikus autoimmun betegségekben. Az Addison-kór pozitívan társul a DRB1*03 alléllal, amely az APECED nélküli Addison-kóros betegek körében is gyakoribb. Az alopecia erősen pozitívan társul a DRB1*04 és a DRB1*0302 alléllal. A DRB1*04 szintén jobban kötődik az alopecia totalishoz és universalishoz. Az 1-es típusú cukorbetegséggel szemben leggyakrabban előforduló védő haplotípus – DRB1*15-DQB1*0602 – az APECED-betegeknél is védő hatásúnak bizonyult a cukorbetegséggel szemben. A HLA-asszociáció azonban gyengébb volt az APECED-ben, mint a főbb autoimmun betegségekben.
Közvetett bizonyítékok:
- AIRE knockout egereket 2002-ben két csoport állított elő. Az egerek nagy százaléka terméketlen volt. Számos autoantitest, periportális limfocita-infiltráció és más szervek limfocita-infiltrációja alakult ki náluk. Az emberi betegséggel ellentétben az egereknél nem alakult ki az endokrin szervek károsodása.
A transzfer kísérletben a recipienseknél több szervben hasonló limfocita infiltráció alakult ki, mint az AIRE KO egereknél találtak.