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Antecedentes

El síndrome de Down (SD) es una entidad clínica reconocida desde hace unos 150 años (1), correlacionada 100 años después con la trisomía 21 (2), representa la aneuploidía autosómica humana más frecuente y también la causa más común de discapacidad intelectual (3).

El alto grado de variabilidad del fenotipo es el sello distintivo del cuadro clínico del SD, ya que no todos los pacientes tienen los mismos problemas o condiciones asociadas.

La incidencia del síndrome de Down oscila entre 1 de cada 650 y 1 de cada 1000 nacidos vivos, dependiendo de la población (4).

Progreso genético

La base genética del SD es la trisomía 21: la presencia en el genoma de tres cromosomas 21 en lugar de dos, como es normal. El cromosoma 21 es el más pequeño de los cromosomas humanos y contiene entre 200 y 300 genes. El análisis del cromosoma ha revelado 127 genes conocidos, 98 genes predichos y 59 pseudogenes (5).

Los pacientes con síndrome de Down tienen un aumento de la dosis o del número de copias de los genes del cromosoma 21. Los genes implicados son normales y sus productos génicos también lo son. La anomalía genética consiste en la producción de cantidades aumentadas de productos de los genes del cromosoma 21 que se han sobreexpresado en las células y tejidos de los pacientes con SD, mostrando anomalías fenotípicas (6). Dado que la mitad de los pacientes con SD tienen un corazón normal, este aspecto sugiere que los modificadores genéticos interactúan con los genes sensibles a la dosis del cromosoma 21 para dar lugar a la cardiopatía congénita (CHD) (7).

La trisomía para elementos funcionales de ADN no codificantes de proteínas podría estar implicada en algunos de los fenotipos anormales.

Posibilidades de diagnóstico

Pruebas prenatales

En el caso de los embarazos, el alto riesgo de SD se evalúa mediante el análisis de muestras fetales tras la toma de muestras invasivas de vellosidades coriónicas (CVS) y la amniocentesis, y mediante la aplicación de técnicas de laboratorio como el análisis citogenético convencional (cariotipo), la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), la reacción en cadena de la polimerasa con fluorescencia cuantitativa (QF-PCR), el ensayo de sonda de ligadura múltiple (MLPA) y la hibridación genómica comparativa (CGH), que son técnicas habituales utilizadas para el diagnóstico prenatal del SD y cada una de ellas presenta ventajas e inconvenientes. También existe una técnica no invasiva para la detección de la trisomía 21 mediante la tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS), conocida como diagnóstico prenatal no invasivo (NIPD). El proceso se basa en el análisis del cribado del ADN fetal libre de células extraído de muestras de plasma materno.

Pruebas postnatales

Se realiza un cariotipo convencional constante a partir de sangre periférica para confirmar el diagnóstico de todos los pacientes con sospecha de síndrome de Down.

Citogenética

El síndrome de Down está causado por la trisomía del cromosoma 21. Principalmente hay tres formas citogenéticas del SD:

1. La trisomía 21 libre consiste en un cromosoma 21 suplementario en todas las células (8).

2. La trisomía 21 en mosaico significa que hay dos linajes celulares, uno con el número normal de cromosomas y otro con un número extra de cromosomas 21 (9). El mecanismo de aparición consiste en un error o división errónea después de la fecundación durante la división celular.

3. Translocación Robertsoniana La trisomía 21 ocurre sólo en el 2-4% de los casos (10). El brazo largo del cromosoma 21 se une a otro cromosoma, generalmente un acrosoma, principalmente el cromosoma 14 (11).

Alrededor del 90% de las trisomías 21 libres se deben a un error meiótico materno (13, 14) y sólo una pequeña fracción se debe a errores paternos (15).

La trisomía 21 en mosaico se produce postzigótica debido a una malsegregación de homólogos o a un retraso en la anafase (16).

Trisomía 21 por translocación Robertsoniana. Existen dos formas de SD por translocación Robertsoniana: familiar y de novo. En el caso de la forma familiar, uno de los padres es portador de una translocación y esto puede transmitir esa translocación de forma desequilibrada al hijo, mientras que para los casos de novo, los padres tienen un cariotipo normal y el cromosoma anormal se produce como un evento espontáneo en la meiosis I materna a partir de una translocación de cromátidas (17).

4. Otras formas de trisomía 21

a) Un reordenamiento terminal del cromosoma 21 alrededor de la región telomérica (18), teniendo el cromosoma final dos centrómeros y satélites en ambos extremos.

b) Como componente de una aneuploidía doble (por ejemplo, 48,XYY,+21 o 46,X,+21) (19, 20).

Aspectos moleculares

Para entender el SD es crucial conocer el contenido genómico del cromosoma 21 y comprender cómo se altera la expresión de estos genes por el cromosoma 21 suplementario. Se han realizado muchos estudios para identificar una correlación entre el genotipo y el fenotipo en el SD.

La duplicación de una región específica del cromosoma 21 podría ser responsable de las principales características del SD. Se sugirió una región crítica (21), denominada Región Crítica del Síndrome de Down (DSCR), que se definió con un límite proximal entre los marcadores D21S17 (35 892 kb) y D21S55 (38 012 kb) y un límite distal en MX1 (41 720 kb) (22). Los estudios moleculares de individuos raros con CHD y duplicaciones parciales del cromosoma 21 establecieron el gen candidato DSCAM, que se expresaba en el corazón durante el desarrollo cardíaco (23). Utilizando la técnica de hibridación genómica comparativa de arrays para analizar a pacientes con anomalías del cromosoma 21, trisomía 21 parcial y monosomía 21 parcial, los resultados sugirieron que había más regiones responsables de todos los aspectos del fenotipo del síndrome de Down (24). El mapeo de los fenotipos a regiones específicas del cromosoma 21 permite identificar qué genes (o pequeñas regiones) contribuyen a los rasgos fenotípicos del SD, y así entender la patogénesis del SD (24).

La investigación básica sobre el SD se está acelerando rápidamente, utilizando nuevas tecnologías genómicas. Se necesitan más estudios adicionales para reducir las regiones candidatas a determinados fenotipos.

El asesoramiento genético en el síndrome de Down

La investigación citogenética de todos los individuos con sospecha de SD es muy importante para establecer un diagnóstico preciso y es obligatoria para determinar el riesgo de recurrencia del síndrome en futuras generaciones.

La trisomía 21 libre suele ocurrir como un evento esporádico y las recurrencias son raras. Cuando existe recurrencia, las hipótesis son: el mosaicismo gonadal, una predisposición parental a la no disyunción, el efecto de factores endógenos y exposiciones ambientales y también el azar (8).

Trisomía 21 en mosaico. Se han descrito dos mecanismos diferentes para la formación del mosaicismo: uno es un error mitótico en un cigoto normal y euploide que da lugar a un embrión en mosaico con cariotipo 46/47,+21, siendo la línea celular 45,-21 inviable, y el otro es una no disyunción en la gametogénesis de los padres seguida de una malsegregación postzigótica precoz del cromosoma 21 («rescate tri – somy»). Una proporción significativa de los padres mosaicos habían sido concebidos como trisómicos (25, 26).

Trisomía 21 por translocación robertsoniana

Siempre se recomienda un análisis del cariotipo de ambos padres si un caso con SD se debe a una translocación. Las translocaciones robertsonianas conllevan riesgos reproductivos que dependen de los cromosomas implicados y del sexo del portador de la familia. Si ninguno de los padres es portador de una translocación robertsoniana, el riesgo de recurrencia del SD es bajo, similar al de la trisomía 21 libre. Se ha establecido que la edad materna avanzada es un factor de riesgo asociado al SD (27).

El cribado del primer trimestre del embarazo mediante una combinación de ecografía fetal (translucencia nucal) y cribado prenatal materno bioquímico en suero (gonadotrofina coriónica humana libre y proteína plasmática A asociada al embarazo) puede identificar alrededor del 90% de los fetos con trisomía 21 y otras aneuploidías mayores para una tasa de falsos positivos del 5% (28).

La evaluación de la translucencia nucal fetal (TN) combinada con el cribado de las enfermedades cardíacas congénitas puede predecir muchos defectos cardíacos importantes en el primer trimestre (29).

Cardiopatías congénitas y síndrome de Down

Información general

El primer informe sobre una asociación entre el SD y la malformación cardíaca fue en 1894 (30) y la primera correlación entre los defectos del tabique auriculoventricular (DSA) y el SD se ha sugerido casi 25 años después (31).

Alrededor de la mitad de los pacientes con SD tienen una cardiopatía isquémica (32, 33), una de las principales causas de morbilidad y mortalidad (34), y el espectro del patrón de la cardiopatía isquémica varía ampliamente, abarcando cualquier anomalía estructural en el corazón y los grandes vasos. Los defectos septales atrioventriculares son los más comunes. Aproximadamente la mitad de los defectos atrioventriculares se producen en pacientes con SD (35). Aunque la trisomía 21 es un factor de riesgo para la cardiopatía isquémica, no es un requisito suficiente (alrededor del 40-60% de las personas con trisomía 21 no tienen cardiopatía isquémica), por lo que es importante identificar los genes de susceptibilidad.

Embriología

Los defectos del tabique auriculoventricular representan un espectro de malformaciones cardíacas que incluyen tres subtipos: defecto del tabique auriculoventricular incompleto, defecto del tabique auriculoventricular transicional y defecto del tabique auriculoventricular completo (36, 37). Los DSAV incompletos se caracterizan por la presencia de anillos mitral y tricuspídeo distintos, o de orificios valvulares izquierdo y derecho. En los TSV transicionales, la fusión de las valvas anteriores y posteriores da lugar a un único anillo valvular. Los TSV completos se caracterizan por la presencia de un único orificio valvular AV común (36, 37). Los AVSD completos también pueden clasificarse según el sistema de clasificación de Rastelli, que se basa en la morfología, el grado de puenteo y las uniones cordales de la valva superior (38).

Estos defectos surgen del desarrollo anormal de los cojines endocárdicos, dando lugar a AVSD parciales, intermedios o completos. La formación del septo comienza al final de la cuarta semana de vida fetal, cuando los cojines endocárdicos atrioventriculares aparecen en los bordes superior e inferior del canal atrioventricular. Además, los dos cojines atrioventriculares laterales aparecen en los bordes derecho e izquierdo del canal. Un defecto en la fusión de los cojines superiores e inferiores da lugar a un canal auriculoventricular persistente y, por tanto, a un AVSD (39).

La comprensión de los genes responsables de los distintos pasos de la morfogénesis cardíaca es necesaria podría ayudar a definir mejor todos estos aspectos del marco embriológico.

Epidemiología

Existen importantes diferencias entre las regiones geográficas. En los países de Europa occidental y en EE.UU., el defecto del cojín endocárdico (43%), que da lugar a un defecto del canal AVSD/AV, fue la principal anomalía cardíaca, seguida de la comunicación interventricular (CIV) (32%), la comunicación interauricular secundaria (10%), la tetralogía de Fallot (6%) y el conducto arterioso persistente (PDA) aislado (4%) (32, 40). En Asia, se ha informado de que la CIV aislada es el defecto cardíaco más común (40%) (41, 42). Un estudio realizado en Corea mostró que la comunicación interauricular era el defecto más común, con un 30,5% de las CIV, seguido de la comunicación interventricular (19,3%), el conducto arterioso persistente (17,5%) y la comunicación auriculoventricular (9,4%) (43). El tipo secundario de CIA fue la lesión cardíaca más común de América Latina (44, 45). En Libia, la lesión cardiaca aislada más común fue la comunicación interauricular (CIA), encontrada en el 23% de los pacientes (46).

Genética

La aparición de la cardiopatía isquémica o el tipo de defecto tiene poca correlación con la propia anomalía del cromosoma 21. Tres copias del cromosoma 21 aumentan el riesgo de cardiopatía isquémica, pero la trisomía 21 en sí misma no es suficiente para causar cardiopatía isquémica. La variación genética adicional y/o los factores ambientales podrían contribuir al riesgo de cardiopatía coronaria (47). También se han identificado genes candidatos no cromosómicos 21 para la susceptibilidad a varias cardiopatías congénitas y a la comunicación interventricular en particular (no relacionada con el SD) (48). Los defectos septales atrioventriculares y el gen CRELD1 se han asociado en el contexto del SD, y las mutaciones en este gen contribuyen a la patogénesis de los DSVA (49). Los defectos septales atrioventriculares (AVSD) se presentan como defectos clínicos de varios síndromes diferentes, defectos autosómicos dominantes y malformaciones de aparición esporádica (50). También se han encontrado mutaciones del gen GATA4 en familias con malformaciones cardíacas que incluían AVSD (51).

Otro estudio entre individuos con SD y AVSD completo identificó variantes potencialmente dañinas en seis genes: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (ya conocido), FBLN, FRZB, GATA5 implicados en la vía VGFA (52).

Los próximos estudios de desarrollo y las nuevas tecnologías identificarán el modo de acción exacto estableciendo el vínculo entre la variabilidad del genoma y la variabilidad fenotípica

Agradecimientos: El autor desea agradecer al equipo del Departamento de Genética de Alessandrescu-Rusescu INSMC Bucarest por su apoyo continuo como asistencia al laboratorio de citogenética y por el suministro de imágenes de cariogramas.

Conflictos de intereses: ninguno declarado