‚Center Stage,‘ ‚Drumline,‘ ‚Fluch der Karibik‘
Nach einem Gastauftritt in Law & Order, gab Saldana ihr Filmdebüt passenderweise mit dem Tanzdrama Center Stage, in dem sie eine Gruppe von Ballettschülern darstellte, die an einer Akademie trainierten. In den darauffolgenden Jahren spielte sie Nebenrollen in einer Vielzahl von Filmen. Nachdem sie in der Teenie-Komödie Get Over It!, dem Britney-Spears-Film Crossroads und dem Hip-Hop-Thriller Snipes zu sehen war, spielte Saldana 2002 im Film Drumline den Kapitän eines Tanzteams. Im Jahr 2003 spielte sie in Fluch der Karibik: Der Fluch der schwarzen Perle die Rolle der Anamaria, einer ehemaligen Geliebten von Jack Sparrow (Johnny Depp), die ihm für sein schurkisches Verhalten eine Abreibung verpasst. Im Jahr 2004 spielte sie in dem Drama The Terminal mit Tom Hanks sowie in Haven.
‚Guess Who‘
Während der Mitte der 2000er Jahre spielte Saldana weiterhin in einer Reihe von Ensemble-Filmen, sowohl in kommerziellen als auch in Indie-Filmen, und trat im Fernsehen mit Rollen in Law & Order: Special Victims Unit und Six Degrees. Im Jahr 2005 spielte sie die Hauptrolle in Guess Who, einer komödiantischen Neuauflage des Klassikers Guess Who’s Coming to Dinner von Sidney Poitier und Spencer Tracy; die neuere Version tauschte die rassischen Rollen des Originals aus, mit Bernie Mac als Saldanas misstrauischem afroamerikanischem Vater und Ashton Kutcher als ihrem belagerten weißen Verlobten. Später war sie auch in dem Thriller Vantage Point von 2008 zu sehen.
‚Star Trek‘ und ‚Avatar‘
Das Jahr 2009 war ein Blockbuster-Jahr für Saldanas Karriere. Nach dem Thriller „The Skeptic“ spielte Saldana die Hauptrolle in der Neuverfilmung von „Star Trek“ von Regisseur J.J. Abrams, in der sie die Kommunikationsoffizierin Uhura spielte. Im Dezember 2009 spielte sie die Rolle der Neytiri, einer außerirdischen Kriegerin, in dem 3D-Science-Fiction-Epos Avatar, das zum weltweit umsatzstärksten Film werden sollte. Regisseur James Cameron setzte die Performance-Capture-Technologie ein, um Saldanas computergenerierten Charakter zu erschaffen, der durch ihre Körperbewegungen und Mimik in einer Studioumgebung gesteuert wird. Saldana trainierte monatelang für die athletische Rolle, indem sie Reiten, Bogenschießen und Wushu-Kampfsportarten erlernte.
Im darauffolgenden Jahr spielte Saldana in dem komödiantischen Ensemble-Remake Tod auf einer Beerdigung mit Chris Rock und Martin Lawrence sowie in zwei Action-Kapriolen – The Losers und Takers – und dem komödiantischen Film Burning Palms. 2011 übernahm sie die einzige Hauptrolle in Colombiana, in dem Saldana eine Attentäterin spielt, die den Mord an ihren Eltern rächen will.
‚Guardians of the Galaxy‘
Im Jahr 2012 spielte sie die Hauptrolle in The Words, einer Rückkehr zu einem ernsthaften Drama, in dem es um einen kämpfenden Schriftsteller geht, der von Cooper dargestellt wird und die Arbeit eines anderen Menschen plagiiert. Außerdem führte sie bei Episoden für The Rope Regie, einer von Vin Diesel entwickelten Webserie über Türsteher und die Welt des Nachtlebens.
Saldana kehrte 2013 mit der Fortsetzung Into Darkness zum Star Trek-Franchise zurück. Im darauffolgenden Jahr fügte sie ihrer Rollenliste eine Comic-Heldin hinzu, indem sie die grünhäutige Attentäterin Gamora in Marvels gut aufgenommenem Film Guardians of the Galaxy darstellte, der im August die Rekorde für das Einspielergebnis an den Kinokassen brach. In dem Projekt spielten unter anderem auch Diesel und Cooper mit. 2017 kehrte Saldana in der Fortsetzung Guardians of the Galaxy Vol. 2 zu ihrer Guardians-Rolle zurück.
‚Nina‘
Im Jahr 2016 spielte Saldana die Rolle der Jazz-Musikerin Nina Simone in dem Biopic Nina und löste damit große Kontroversen aus. Nicht nur, dass Simones Familie gegen Saldanas Besetzung protestierte, sondern Kritiker waren auch empört über Saldanas „Blackface-Performance“ (sie trug dunklere Grundierung) und ihr konventionelles gutes Aussehen, das ihrer Meinung nach nicht die Erfahrung der Musikerin als schwarze Frau widerspiegelte.
‚Star Trek Beyond‘ und ‚Avengers‘
Nach ihrer Hauptrolle in der Star Trek-Fortsetzung Star Trek Beyond (2016) und Live By Night (2016) spielte Saldana erneut ihre Rolle in Guardians als Teil eines starbesetzten Superhelden-Ensembles in Marvels Avengers: Infinity War im Jahr 2018 und Avengers: Endgame im Jahr 2019.