Zielgerichtete Cholesterinbildung im Auge kann altersbedingten Sehverlust verlangsamen

News Release

Mittwoch, 3. April 2013

Ein Auge, das von neovaskulärer AMD betroffen ist, ist mit abnormalen Blutgefäßen und gelben Ablagerungen, Drusen genannt, gefüllt. Der weiße Fleck rechts ist die Stelle, an der der Sehnerv das Auge verlässt. National Eye Institute

Eine gezielte Beeinflussung des Cholesterinstoffwechsels im Auge könnte dazu beitragen, eine schwere Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zu verhindern, eine der häufigsten Erblindungsursachen bei älteren Amerikanern. Dies geht aus einer Studie an Mäusen hervor, die von den National Institutes of Health unterstützt wurde.

Cholesterinablagerungen in Arterien und Venen, auch Atherosklerose genannt, sind eine natürliche Folge des Alterns. Ebenso ist bekannt, dass sich bei AMD Cholesterin im Auge in Ablagerungen, den so genannten Drusen, ansammelt.

Die in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlichte Studie zeigt, dass große Zellen, die so genannten Makrophagen, eine Schlüsselrolle bei der Beseitigung von Cholesterin aus dem Auge zu spielen scheinen, und dass diese Zellen mit zunehmendem Alter bei dieser Aufgabe weniger effizient werden. Augentropfen, die ein Medikament enthalten, von dem bekannt ist, dass es die Freisetzung von Cholesterin aus Makrophagen fördert, einen so genannten Leber-X-Rezeptor (LXR)-Agonisten, halfen, die Funktion der Makrophagen wiederherzustellen und das Fortschreiten der AMD in einem Mausmodell zu verhindern. Die Studie wurde von Rajendra Apte, M.D., Ph.D., einem Professor für Augenheilkunde und Sehwissenschaften an der Washington University in St. Louis, geleitet.

Schätzungsweise 2 Millionen Amerikaner haben AMD. Die Krankheit führt zu einer Schädigung der Makula, einer Region der Netzhaut, die für das zentrale, hochauflösende Sehen verantwortlich ist. Die Makula ist dicht mit lichtempfindlichen Zellen, den so genannten Photorezeptoren, besetzt und ist das, worauf sich der Mensch bei Aufgaben verlässt, die scharfes Sehen erfordern, wie Lesen, Autofahren und Erkennen von Gesichtern. Dieses scharfe Sehen verschlechtert sich bei AMD, die in zwei Formen auftreten kann. Bei der einen, manchmal als trockene AMD bezeichnet, ist der Sehverlust auf einen allmählichen Verlust der Photorezeptoren in der Makula zurückzuführen. Bei der anderen, der feuchten oder neovaskulären AMD, wachsen abnorme Blutgefäße unter der Makula, aus denen Blut austritt und die die Photorezeptoren schnell schädigen.

„Diese Studie weist auf eine neue Strategie für ein frühzeitiges Eingreifen hin, um das Fortschreiten der AMD zur schweren neovaskulären Form der Krankheit zu verhindern“, sagte Grace Shen, Ph.D., eine Programmdirektorin am National Eye Institute des NIH, das die Forschung finanziert hat.

Ein Augenarzt kann AMD vor dem Verlust des Sehvermögens erkennen, indem er nach Drusen sucht, das sind gelbe Ablagerungen unter der Netzhaut, die Cholesterin und andere Trümmer enthalten. Obwohl kleine Drusen ein normaler Bestandteil des Alterns sind, weisen größere Drusen typischerweise auf AMD hin.

Was die neovaskuläre AMD auslöst, ist unklar. Drusen und das in ihnen enthaltene Cholesterin gelten als Hauptverdächtige. Und auf der Grundlage genetischer Studien, einschließlich einer kürzlich durchgeführten genomweiten Assoziationsanalyse, scheint auch das Immunsystem eine Rolle zu spielen. Aber die Forscher hatten nur wenige Details, um diese beiden Wege miteinander zu verbinden.

Dr. Apte stellt die Theorie auf, dass Makrophagen, eine Art von Immunzellen, eine entscheidende Verbindung darstellen könnten. Makrophagen, im Griechischen wörtlich „große Fresser“, wirken wie Müllsammler. Sie suchen nach Abfällen, verschlingen sie und verarbeiten sie. In früheren Studien stellte Dr. Apte fest, dass Makrophagen normalerweise dazu beitragen, das Wachstum neuer Blutgefäße im Auge zu begrenzen, doch mit zunehmendem Alter verlieren die Zellen diese Fähigkeit. Die neue Studie deutet darauf hin, dass alte Makrophagen vor diesen Veränderungen bei der Verarbeitung von Cholesterin weniger effizient werden.

„Idealerweise sollten Makrophagen Cholesterin aufnehmen, verarbeiten und in den Blutkreislauf ausstoßen. Bei der AMD denken wir, dass die Zellen Cholesterin aufnehmen, aber nicht in der Lage sind, es auszuspucken. So entstehen diese entzündeten Makrophagen, die das Wachstum der Blutgefäße fördern“, sagte er.

Ein Protein namens ABCA1 ist notwendig, damit Makrophagen Cholesterin in den Blutkreislauf abgeben können. In diesen Experimenten an Mäusen fanden Dr. Apte und sein Team heraus, dass in alten Makrophagen der Spiegel des ABCA1-Proteins abnimmt. Die Forscher fanden einen ähnlichen Rückgang der ABCA1-Konzentration in Blutzellen – der Quelle der Makrophagen – in Proben, die von älteren Menschen (67-87 Jahre) gespendet wurden, im Vergleich zu jüngeren (25-34 Jahre). Das ABCA1-Gen wurde als Risikofaktor für AMD identifiziert.

Um den Zusammenhang zwischen diesen Veränderungen und dem Wachstum der Blutgefäße zu untersuchen, führten die Forscher zunächst Tests in Zellkulturen durch. Wenn sie in einer Schale mit Blutgefäßzellen gezüchtet wurden, konnten junge Makrophagen die Zellen wirksam an der Vermehrung hindern, alte Makrophagen jedoch nicht. Die Ausschaltung des ABCA1-Gens in jungen Makrophagen führte dazu, dass sie sich wie alte Makrophagen verhielten. Als Nächstes versuchten die Forscher, alte Makrophagen mit einem LXR-Agonisten zu behandeln; diese Medikamente sind dafür bekannt, dass sie den Cholesterintransport aus Makrophagen verbessern, indem sie das ABCA1-Gen anschalten. Die Behandlung mit dem Medikament verjüngte die alten Makrophagen und versetzte sie in die Lage, das Wachstum von Blutgefäßzellen zu hemmen.

Die Forscher testeten den LXR-Agonisten auch an Mäusen mit einer Augenverletzung, die ein abnormales Wachstum der Blutgefäße hervorruft, ähnlich dem, das bei neovaskulärer AMD auftritt. Augentropfen des Medikaments verringerten das Wachstum der Blutgefäße deutlich, wenn sie einige Tage vor der Verletzung verabreicht wurden.

Obwohl es keine Heilung für AMD gibt, stehen eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine Kombination aus Antioxidantien und Zink, die als AREDS-Rezeptur bekannt ist, kann dazu beitragen, den Sehkraftverlust bei Menschen mit mittleren (aber nicht frühen) Stadien der AMD zu verlangsamen. Für die fortgeschrittene neovaskuläre AMD gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten; die häufigste besteht darin, dem Auge Medikamente zu injizieren, die die Wirkung eines sezernierten Proteins blockieren, das an der Bildung neuer Blutgefäße beteiligt ist. Solche Medikamente müssen jedoch häufig verabreicht werden – bis zu einmal im Monat – und die wiederholten Injektionen bergen das Risiko einer Infektion.

„Wenn wir das Wachstum der Blutgefäße verhindern könnten, wäre das besser, als zu versuchen, sie nachträglich zu beseitigen“, so Dr. Apte. LXR-Agonisten oder andere Medikamente, die die Makrophagen bei der Beseitigung von Cholesterin unterstützen, könnten dabei helfen, sagte er.

Ein hoher Cholesterinspiegel im Blut steht in keinem starken Zusammenhang mit AMD, und es muss noch ermittelt werden, ob Statine und andere auf dem Markt befindliche cholesterinverändernde Medikamente das AMD-Risiko verringern können. LXR-Agonisten und andere Wirkstoffe, die die zelluläre Freisetzung von Cholesterin verändern, werden in verschiedenen Stadien der Untersuchung für viele Erkrankungen eingesetzt. In einigen Studien wurde festgestellt, dass diese Medikamente, wenn sie Mäusen oral verabreicht werden, die Atherosklerose zu verringern scheinen, aber es gab Bedenken wegen möglicher toxischer Auswirkungen auf die Leber. Dr. Apte geht davon aus, dass eine auf das Auge beschränkte Therapie nicht die gleichen Sicherheitsprobleme aufwerfen würde.

Weitere Informationen über AMD finden Sie unter http://www.nei.nih.gov/health/maculardegen/index.asp.

Diese Forschung wurde teilweise durch die NEI-Grants EY016139, EY019287 und EY002687 unterstützt. Weitere Unterstützung kam vom National Heart, Lung, and Blood Institute des NIH (Zuschüsse HL049373, HL094525, HL067773, HL107794 und HL30568) und vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Zuschuss DK020579).

Das National Eye Institute, das zu den National Institutes of Health gehört, leitet die Forschung der Bundesregierung zum Sehsystem und zu Augenkrankheiten. Das NEI unterstützt grundlagenwissenschaftliche und klinische Programme, die zur Entwicklung von sehkrafterhaltenden Behandlungen führen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.nei.nih.gov.

Über die National Institutes of Health (NIH):Die NIH, die nationale Behörde für medizinische Forschung, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Teil des US-Gesundheitsministeriums (U.S. Department of Health and Human Services). Die NIH sind die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagen-, klinische und translationale Forschung durchführt und unterstützt. Sie erforschen die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten. Weitere Informationen über die NIH und ihre Programme finden Sie unter www.nih.gov.

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