Vom Flussufer in Georgetown führt die Wisconsin Avenue steil nach Norden durch den Nordwesten von D.C. (siehe Bild oben) auf zwei Fahrspuren, wobei geparkte Fahrzeuge ständig beide Randspuren füllen. Die Avenue führt dann durch die Stadtteile Glover Park, Cathedral Heights (neben der Washington National Cathedral), Cleveland Park, Tenleytown und Friendship Heights mit seinen mehreren Sendetürmen. In Friendship Heights kreuzt die Wisconsin Avenue die Western Avenue (die einen Großteil der nordwestlichen Grenze von Washington, D.C. bildet) und führt dann in den Bezirk Montgomery County, Maryland. In Maryland ist die Straße alternativ auch als Maryland Route 355 bekannt. Da die Wisconsin Avenue durch Bethesda führt, bildet sie eine der Hauptstraßen der Innenstadt.
Nördlich der Innenstadt von Bethesda, an der Kreuzung mit dem Glenbrook Parkway, ändert sich der Name in „Rockville Pike“. Rockville Pike verläuft entlang des Campus der National Institutes of Health, der United States National Library of Medicine und des National Naval Medical Center und hat an der Ausfahrt 34 eine unvollständige Kreuzung mit dem Capital Beltway. Der Pike verläuft dann durch North Bethesda nach Rockville, der Kreisstadt von Montgomery County. Dieser Teil der Rockville Pike beherbergt viele Einkaufszentren sowie die White Flint Mall und ist für seine Verkehrsüberlastung berüchtigt.
In der Nähe des Zentrums von Rockville ändert sich der Name für kurze Zeit in „Hungerford Drive“. In den Außenbezirken von Rockville ändert sich der Name in „Frederick Road“. In der Stadt Gaithersburg ist die Straße jedoch als South Frederick Avenue südlich der Diamond Avenue in der Innenstadt und als North Frederick Avenue nördlich der Diamond Avenue bekannt. Nach Verlassen der Stadtgrenzen von Gaithersburg heißt sie wieder Frederick Road und führt weiter durch die nicht inkorporierten Gemeinden Germantown und Clarksburg, beides sich schnell entwickelnde Vororte. Beim Eintritt in Frederick County und in die nicht eingemeindete Gemeinde Urbana heißt die Straße „Urbana Pike“. Sie endet am U.S. Highway 15, unmittelbar nördlich der Stadt Frederick, dem Sitz des Bezirks. In der Innenstadt von Frederick ist die Strecke als „Market Street“ bekannt.