Überblick
– Die Kälteagglutinin-Krankheit ist eine immunvermittelte hämolytische Anämie, die durch Komplement auf der Erythrozytenoberfläche gekennzeichnet ist.
– Bei der Hälfte der Patienten ist eine Beobachtung angebracht, da die Hämolyse kompensiert wird.
– Es gibt eine polyklonale und eine monoklonale Form; erstere ist selbstbegrenzt, letztere führt zu einer chronisch anhaltenden Hämolyse.
– Die Therapie umfasst die Verringerung der Produktion des monoklonalen Proteins Immunglobulin M, das für die Vermittlung der Hämolyse verantwortlich ist, und neuerdings auch Therapien mit Komplementinhibitoren, die noch nicht zugelassen sind, um die komplementvermittelte Hämolyse auszuschalten.
Patientenvorstellungen
Patient 1
Ein 67-jähriger Mann mit einem Hämoglobinwert von 9,6 g/dL wurde an einen örtlichen Onkologen überwiesen. Der Onkologe fand ein monoklonales Immunglobulin M (IgM) kappa-Protein mit einem IgM-Spiegel von 376 mg/dL. Während der Überwachung in den nächsten 17 Jahren stieg der Wert des monoklonalen IgM-Proteins auf 1330 mg/dL an. Der örtliche Onkologe diagnostizierte eine Waldenström-Makroglobulinämie und empfahl eine Chemotherapie, woraufhin der Patient eine zweite Meinung einholte.
Der Patient hatte einen Hämoglobinwert von 10,2 g/dL, eine Retikulozytenzahl von 3 %, einen Spitzenwert an monoklonalem Protein von 1 g/dL, einen Haptoglobinwert, der nicht messbar war, einen Gesamtbilirubinwert von 1,6 mg/dL und einen direkten Bilirubinwert von 0,3 mg/dL. Ein direkter Antiglobulintest war positiv (2+), ebenso der Test auf direktes Anticomplement-Antiglobulin (2+). Ein Kälteagglutinin-Titer betrug 1:131.072. Eine Knochenmarksbiopsie ergab eine Erythrozytenhyperplasie und eine 15- bis 20-prozentige Infiltration mit lymphoplasmazytischen Lymphomen, sowohl knotig als auch interstitiell. Es wurde eine Beobachtung empfohlen, und der Hämoglobinwert blieb 6 Monate lang stabil. Nach 22 Monaten der Beobachtung entwickelte der Patient eine akute virale Bronchitis. Dies führte zu einem Hämoglobinwert von 6,5 g/dL und einer Retikulozytenzahl von 6 %. Die Laktatdehydrogenase (LDH) stieg auf 339 U/L, und das Gesamtbilirubin stieg auf 2,5 mg/dL. Der Patient erhielt Dexamethason, was zu keiner Verbesserung des Hämoglobins und einem Blutzuckerspiegel von 610 mg/dL führte. Anschließend erhielt der Patient 4 Wochen lang Rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Zwei Monate später lag der Hämoglobinwert bei 12,2 g/dL, obwohl das Haptoglobin weiterhin nicht messbar war. Der Kälteagglutinin-Titer lag bei 1:65.536. Der direkte Antiglobulintest blieb positiv (2+). Der IgM-Spiegel fiel auf 375 mg/dL.
Patient 2
Ein 11-jähriges Kind stellte sich mit Fieber und Husten, einer Temperatur von 39,4°C und einer Herzfrequenz von 140 bpm vor. Der Hämoglobinwert des Patienten betrug 8 g/dL. Die Zahl der weißen Blutkörperchen betrug 20.000 mm3. Der Alanin-Aminotransferase-Wert lag bei 86 U/L. Das Ergebnis eines Titers für Mycoplasma pneumoniae war 1:320. Periphere Blutausstriche wiesen eine Agglutination auf, und ein Titer war positiv für Kälteagglutinin. Die Röntgenaufnahme der Brust zeigte beidseitige Infiltrate. Der Patient wurde mit einer Erythromycin-Therapie begonnen. Zwei Tage später lag der Hämoglobinwert des Patienten bei 3,8 g/dL, das Haptoglobin war nicht messbar, und der LDH-Wert betrug 1397 U/L. Der Patient erhielt erwärmte rote Blutkörperchen und intravenöses Immunglobulin und wurde 13 Tage später mit einem Hämoglobinwert von 8,7 g/dL entlassen. Der Hämoglobinwert lag 10 Wochen später bei 13,3 g/dL, und Kälteagglutinin war nach 6 Wochen nicht mehr nachweisbar.
Kommentar
Der erste Patient hat eine klassische Kälteagglutinin-Krankheit mit einem monoklonalen IgM, das Komplement an der Erythrozytenmembran fixiert, was zu einer extravaskulären Hämolyse führt. Die Anämie wurde zunächst fälschlicherweise einer Makroglobulinämie zugeschrieben. Solche Patienten hätten jedoch bei einer Knochenmarksbeteiligung von weniger als 20 % keine Anämie entwickelt. Die Hämolyse war kompensiert, bis eine Virusinfektion auftrat. Der Patient erholte sich mit unterstützender Behandlung bis zum Ausgangswert, wobei die Hämolyse auf niedrigem Niveau erhalten blieb.
Der zweite Patient hat eine klassische postinfektiöse Kälteagglutinin-Krankheit. Eine solche Erkrankung kann schwerwiegend sein, ist aber im Allgemeinen selbstlimitierend und kann mit unterstützender Pflege behandelt werden, wobei eine vollständige Rückbildung zu erwarten ist.
Einführung
Die hämolytische Kälteagglutinin-Anämie ist eine Form der immunvermittelten hämolytischen Anämie. Die Pathophysiologie ist ein IgM-Protein, das monoklonal (Kälteagglutinin-Krankheit) oder polyklonal (meist postinfektiös) sein kann. Das IgM-Protein fixiert Komplement an der Oberfläche der Erythrozyten. C3 wird an der Oberfläche der roten Blutkörperchen abgelagert. Die C3-Konvertase entfernt C3a, woraufhin die Erythrozyten mit C3b bedeckt werden. Das mononukleäre Phagozytensystem erkennt das C3b und führt zur Bindung und Entfernung eines Fragments der Erythrozyten, was zu Sphärozyten im peripheren Blutausstrich führt. Die C3-beschichteten Erythrozyten können mit einem direkten Antiglobulintest auf Komplement erkannt werden. Wenn ein direkter Antiglobulintest auf Komplement bei einem Patienten mit Anämie negativ ausfällt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein Kälteagglutinin zu finden, nur 1 %. Wenn ein direkter Antiglobulintest negativ ist, ist ein Kaltagglutinintest daher wahrscheinlich nicht klinisch indiziert.1 Die Hämolyse ist in der Regel mäßig, da die C3b-beschichteten Erythrozyten schließlich gespalten werden und C3d auf ihrer Oberfläche zurückbleibt. C3d interagiert nicht mit dem mononukleären Phagozytensystem, und diese Zellen werden resistent gegen Hämolyse. Dies kann zu einem gut kompensierten chronischen hämolytischen Zustand führen, und diese Patienten sind möglicherweise nicht transfusionsabhängig.
Der Begriff „hämolytische Kälteagglutinin-Anämie“ ist etwas irreführend, da er sich nicht auf die Temperatur der äußeren Umgebung, sondern auf das Verhalten der Erythrozyten in vitro im Blutbanklabor bezieht. Erythrozyten, die mit IgM beschichtet sind, agglutinieren in vitro nur dann, wenn Antiglobulin-Antiseren zugesetzt und die Zellen bei 37°C bebrütet werden, daher der Begriff „warme immunhämolytische Anämie“. Wenn die Hämolyse durch einen IgM-Antikörper vermittelt wird, überbrückt die Größe des Proteins den Raum zwischen den roten Blutkörperchen und führt zu einer Agglutination ohne Zugabe von menschlichem Antiglobulin bei einer Temperatur von 3°C, daher der Begriff „kalte Agglutination“.
Wenn ein IgM-Antikörper Komplement an der Erythrozytenoberfläche fixiert, kann es sich um ein polyklonales IgM oder ein monoklonales IgM handeln. Polyklonales IgM ist Teil der primären Immunantwort auf eine Infektion. Polyklonale Erythrozytenhämolyse tritt in der Regel in der pädiatrischen Bevölkerung auf. Die am häufigsten beschriebenen Infektionen sind Mycoplasma pneumoniae und die durch das Epstein-Barr-Virus vermittelte infektiöse Mononukleose. Es gibt jedoch eine ganze Reihe von Infektionen, die eine Hämolyse verursachen können, von der Influenza bis zur Malaria. Hämolyse wurde auch als unerwünschte Nebenwirkung im Zusammenhang mit Hemmstoffen gegen den programmierten Todesliganden 1 berichtet.2 Da der IgM-Spiegel Teil der primären Immunantwort ist, sinkt er im Laufe der Wochen ab, so dass die Hämolyse in der Regel vorübergehend ist und nur eine unterstützende Behandlung erfordert. Der mit der Kälteagglutininkrankheit assoziierte IgM-Antikörper ist spezifisch für die I-Antigengruppe, die ubiquitär auf allen Erythrozyten vorkommt. Es gibt Berichte über Anti-Pr-Kälteagglutinine.3 Der daraus resultierende positive direkte Antiglobulintest beeinträchtigt die Kreuzprobe von Erythrozyten, was die Transfusionsunterstützung während des postinfektiösen Intervalls schwierig macht. In spezialisierten Labors kann das Immunglobulin von der Erythrozytenoberfläche eluiert werden, so dass eine angemessene Kreuzprobe möglich ist. Unter lebensbedrohlichen Umständen reicht jedoch die Transfusion von ABO- und Rh-kompatiblen Erythrozyten aus, um eine akute kardiovaskuläre Beeinträchtigung zu verhindern, und würde selbst bei Vorhandensein nicht erkannter Alloantikörper zu einer verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktion führen, die dann behandelt werden kann, wenn sich die kardiovaskuläre Dynamik verbessert hat.
Das häufigere Szenario ist ein älterer Patient, dessen IgM-Protein monoklonal ist. Dieses monoklonale IgM liegt in der Regel auf einem niedrigen Niveau, typischerweise unter 2 g/dL, und viele Patienten erfüllen nicht die Kriterien für Waldenström-Makroglobulinämie (10 % Knochenmarkinfiltration mit klonalen Zellen). Das Vorhandensein des monoklonalen IgM im Serum, das Komplement an die Erythrozyten bindet, führt zu einer chronischen immunhämolytischen Anämie. In einer retrospektiven Analyse von 377 Patienten mit einem monoklonalen IgM-Protein wiesen 16 (4,2 %) eine Kälteagglutinin-Hämolyse auf.4
Es ist wichtig zu wissen, dass Kälteagglutinine mit niedrigen Titern bei Routineuntersuchungen von Blutspendern gefunden werden. Diese Kälteagglutinine haben einen niedrigen Titer und eine geringe Avidität für die Erythrozytenmembran und führen nicht zu einem Verlust der Erythrozytenmembran. Diese Erythrozyten können sicher transfundiert werden.5
Klinisch relevante Titer von Kälteagglutininen liegen im Allgemeinen über 1:64 und verursachen typische Befunde einer extravaskulären Hämolyse. Retikulozytose, Erhöhung der LDH, Verbrauch von Haptoglobin und Erhöhung des indirekten Bilirubins sind typisch. Exazerbationen können durch akute virale Infektionen ausgelöst werden, wie bei Patient 1. In diesem Fall kann es zu Anzeichen einer intravaskulären Hämolyse kommen, einschließlich einer Erhöhung des serumfreien Hämoglobins und des Hämoglobins im Urin. Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit weisen hohe Komplementkonzentrationen auf der Erythrozytenmembran auf, so dass die Standardtherapien, die bei der wärmevermittelten Hämolyse eingesetzt werden, versagen. Kortikosteroide und Splenektomie sind bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit durchweg wirkungslos. Tabelle 1 enthält einen Vorschlag für die Bewertung der diagnostischen Tests.
Klinische Manifestationen
Obwohl die hämolytische Anämie die primäre Manifestation der Kälteagglutininkrankheit ist, haben die Patienten auch ein erhöhtes Risiko für Akrozyanose und venöse Thromboembolien. In einer retrospektiven Analyse hatten 31 % der Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit eine medizinische Inanspruchnahme wegen einer Thrombose, gegenüber 20 % in einer Vergleichsgruppe.6 In einer Studie in Dänemark lag die Prävalenz der Kälteagglutinin-Krankheit bei 1,26 pro 100.000 Personen und die Inzidenzrate bei 0,18 pro 100.000 Personenjahre. Das mittlere Alter bei der Diagnose lag bei 68,5 Jahren. Dieses Durchschnittsalter entspricht der Risikogruppe für die Entwicklung monoklonaler IgM-Gammopathien. Die Inzidenzrate venöser Thromboembolien betrug 52,1 pro 1000 Personenjahre und war damit fast doppelt so hoch wie in der Kontrollbevölkerung.7 In einer Beobachtungsstudie mit 29 Patienten wurden während des Beobachtungszeitraums 7,1 schwere Anämieereignisse pro Patientenjahr beobachtet. Bei 65 % der Patienten waren Transfusionen erforderlich, mit einem Mittelwert von 11 Transfusionen pro Patientenjahr.8 Bei einer Überprüfung von Krankenakten hatten 31 % der Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit eine medizinische Forderung für eine Thromboembolie, verglichen mit 20 % in der Vergleichsgruppe.6
Kälteagglutinine wurden erstmals vor mehr als 100 Jahren identifiziert. Der erste monoklonale Antikörper, der jemals identifiziert wurde, war ein Kälteagglutinin, das 1957 von Dacie beschrieben wurde.9 Gelegentlich können Patienten Kälteagglutinine vom Typ IgG oder IgA aufweisen, aber die meisten Kälteagglutinine sind IgM, da sie Komplement an der Oberfläche der Erythrozyten binden können. Es wird geschätzt, dass die Kälteagglutinin-Krankheit für 15 % aller autoimmunen hämolytischen Anämien verantwortlich ist. Selbst bei Patienten mit einem Antikörper, der eine geringe thermische Amplitude aufweist, können Erythrozyten in den akralen Teilen des Blutkreislaufs selbst bei milden Umgebungstemperaturen agglutinieren, was zu einer Komplementfixierung und komplementvermittelten Hämolyse führt. Die monoklonalen IgM-Proteine lösen sich bei Erwärmung im zentralen Kreislauf von der Erythrozytenmembran ab. IgM befindet sich nicht auf der Oberfläche, aber C3b bleibt gebunden und löst die Clearance der Erythrozyten aus.
Eine norwegische Studie zeigte, dass die Inzidenz der Kälteagglutininkrankheit bei 16 pro Million Einwohner lag, mit einem mittleren Alter bei der Diagnose von 67 Jahren. Einundneunzig Prozent hatten kältebedingte Kreislaufsymptome, 74 % hatten eine Exazerbation der Anämie während fiebriger Erkrankungen, und die Hälfte hatte mindestens eine Erythrozytentransfusion erhalten. Das mittlere Ausgangshämoglobin bei der Diagnose betrug 9,2 g/dL. Wie bereits erwähnt, hatten von 377 Patienten mit einem monoklonalen IgM-Protein 16 (4,2 %) eine Kälteagglutinin-Krankheit.4 Tabelle 2 zeigt das vollständige Blutbild eines völlig asymptomatischen Patienten, dessen Kälteagglutination zu falschen Ergebnissen bei der Messung von Blutbestandteilen mit einem Standard-Coulter-Zähler führte. Die Agglutination führte zu einer falschen Erhöhung des mittleren korpuskularen Volumens und zu einer artefaktischen Verringerung der Anzahl der gezählten Erythrozyten. Die Hämoglobinmessung ist davon nicht betroffen, da das Hämoglobin nach der Erythrozytenlyse gemessen wird.11
In einer retrospektiven Analyse, die an der Mayo Clinic durchgeführt wurde, lag das mittlere Alter bei der Diagnose bei 72 Jahren, und das häufigste Symptom war die Akrozyanose, die bei 44 % der Patienten auftrat.12 Kältebedingte Symptome traten bei 39 % der Patienten auf, 40 % erhielten während der Beobachtung Transfusionen, und 82 % erhielten eine medikamentöse Behandlung. Da praktisch alle Patienten ein monoklonales IgM-Protein aufweisen, findet sich im Knochenmark häufig eine klonale Population von B-Lymphozyten, die für die Synthese des monoklonalen Proteins verantwortlich ist. Bei etwa der Hälfte der Patienten handelte es sich morphologisch um ein lymphoplasmatisches Lymphom.12 In einer anderen Studie wurde eine MYD88-Mutation, die als diagnostisch für ein lymphoplasmatisches Lymphom gilt, nur bei 25 % der Patienten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass es sich bei der Kälteagglutininkrankheit um eine eigenständige lymphoproliferative Störung mit klonalen B-Zellen handelt.13 Selbst bei Patienten, bei denen im Knochenmark kein Lymphom nachweisbar ist, lassen sich Genumlagerungen der schweren und leichten Kette der Immunglobuline nachweisen. Die Nukleotidsequenz von IgH V34, die eine Reaktivität gegen das I-Antigen vorhersagen würde, wurde sogar bei Patienten ohne morphologische Anzeichen einer Knochenmarksbeteiligung nachgewiesen.14 Man könnte annehmen, dass bei Anwendung ausreichend empfindlicher Techniken alle Patienten eine klonale Population von B-Lymphozyten im Knochenmark aufweisen würden. Einige dieser Fälle würden das Niveau eines malignen Lymphoms erreichen, während andere unter diese Schwelle fallen würden.
Es wurde versucht, einen Normalbereich für Kälteagglutinin-Titer zu definieren.15 Bereinigt um Alter und Geschlecht waren Titer von 1:4 oder niedriger fast immer unbedenkliche Zufallsbefunde. Bei Patienten mit Titern von 1:64 oder höher bestand ein erhebliches Risiko für eine klinisch signifikante Erkrankung.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten mit Kälteagglutininen erforderlich, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, die eine extrakorporale Zirkulation erfordern.16 Wenn die Zellen Raumtemperatur erreichen, kann es zu einer Agglutination kommen, die einen Membranoxygenator verstopfen und intraoperativ zu einer klinisch signifikanten Anämie führen kann. Wird beim präoperativen Cross-Matching ein kaltes Agglutinin festgestellt, kann durch die Induktion von Wärme und die Erwärmung des Blutes während der Cross-Clamp-Phase das Risiko chirurgischer Komplikationen verringert werden.17 Auch bei einem Patienten mit einem kalten Agglutinin mit Anti-I-Spezifität wurde ein Hochtemperatur-Plasmaaustausch durchgeführt. Der Raum wurde auf 29 °C erwärmt; es wurden Wärmedecken, Heizkissen und 2 Blutwärmer verwendet;
Therapie
Ungefähr die Hälfte der Patienten mit monoklonaler IgM-vermittelter Kälteagglutination wird eine chronisch stabile Anämie haben, die keine aktive Therapie erfordert, abgesehen von einer Folsäuresupplementierung (wie sie bei allen Patienten mit chronischer Hämolyse erforderlich ist). Eine Therapie ist jedoch für den beträchtlichen Anteil der Patienten angezeigt, die eine symptomatische Anämie haben oder regelmäßige Erythrozytentransfusionen benötigen, wobei das Risiko einer Sensibilisierung für Allo-Antikörper und einer Eisenüberladung besteht. Die ersten Therapien zielten alle darauf ab, die Produktion des monoklonalen Proteins IgM zu verringern, das für die Komplementbindung an der Erythrozytenmembran verantwortlich ist. Es muss wiederholt werden, dass weder Kortikosteroide noch eine Splenektomie zur Behandlung der Kälteagglutinin-Anämie eingesetzt werden sollten. Die meisten Therapien, die bei diesen Patienten eingesetzt werden, wurden aus den Erfahrungen mit der Behandlung der Waldenström-Makroglobulinämie abgeleitet. Rituximab als Einzelwirkstoff war die erste Maßnahme, die sich als wirksam erwies. Ungefähr die Hälfte der Patienten spricht auf eine Rituximab-Monotherapie an. Das Ansprechen ist jedoch nicht dauerhaft; die mediane Dauer des Ansprechens beträgt weniger als 1 Jahr.19 Es wurden mehrere Fallserien und Fallberichte über die Behandlung der Kälteagglutinin-Krankheit mit Rituximab als Monotherapie veröffentlicht.20 Häufig wird ein Anstieg des Hämoglobinspiegels um 2 bis 3 g/dL zusammen mit einer Verringerung des IgM-Wertes um mehr als 50 % beobachtet, aber über ein dauerhaftes Ansprechen wird nur selten berichtet.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), das auch bei Waldenström-Makroglobulinämie eingesetzt wird, hat sich bei anämischen Patienten mit rezidivierender Kälteagglutinin-Krankheit als vorteilhaft erwiesen.21 Die objektive Ansprechrate liegt jedoch unter 50 %, und die Nachbeobachtungszeit ist relativ kurz.22 Die Kombination von Fludarabin und Rituximab führt Berichten zufolge zu einer Ansprechrate von 75 %, wobei 20 % eine komplette Remission aufweisen. Allerdings kann die Fludarabin-Therapie bei dieser Patientengruppe sowohl myelosuppressiv als auch immunsuppressiv sein, so dass ihr Einsatz sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden muss.23 In einer Fallserie sprachen 76 % der Patienten an, wobei 21 % ein vollständiges Ansprechen und 55 % ein partielles Ansprechen erreichten. Die Dauer des Ansprechens betrug mehr als 66 Monate. Fludarabin kommt für die Langzeitbehandlung schwer betroffener Patienten in Betracht.24
Rituximab und Bendamustin (Treanda, Bendeka; Teva) haben sich bei der chronischen Kälteagglutinin-Krankheit ebenfalls als sehr wirksam erwiesen. Von den 32 Patienten (71 %), die in einer einarmigen Phase-2-Studie ansprachen, hatten 40 % ein vollständiges und 31 % ein teilweises Ansprechen. Eine Neutropenie des Grades 3 oder 4 wurde bei einem Drittel der Patienten beobachtet, aber nur 11 % entwickelten eine Infektion. Rituximab/Bendamustin ist hochwirksam und sicher und könnte als Erstlinientherapie für die Cold-Agglutinin-Krankheit in Betracht gezogen werden.25,26
Eine zweite Strategie für die Behandlung der hämolytischen Cold-Agglutinin-Anämie konzentriert sich nicht auf die Produktion von IgM, sondern auf die Verhinderung der Fixierung von C3 an der Erythrozytenmembran. Eculizumab (Soliris, Alexion), ein C5-Inhibitor, der zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie eingesetzt wird, kann Berichten zufolge Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit helfen. Eculizumab wirkt jedoch stromabwärts von C3 und würde theoretisch in erster Linie denjenigen Patienten zugute kommen, deren Hämolyse intravaskulär ist und bei denen die Komplementkaskade durch C9 aktiviert wird, was zu einer Lyse der roten Blutkörperchen führt. Dieses Szenario trifft auf eine Minderheit der Patienten zu.27 In einer Fallserie von Eculizumab bei Kälteagglutinin-Krankheit sank der LDH-Wert – der primäre Endpunkt – signifikant. Leider stieg der Hämoglobinwert, das primäre klinische Maß für den Nutzen, von 9,35 auf nur 10,15 g/dL. Dieser Anstieg lässt nur einen minimalen klinischen Nutzen erwarten, obwohl 8 der 13 Patienten in dieser Studie transfusionsunabhängig wurden.28 Mit einem C1q-Inhibitor konnte gezeigt werden, dass die Agglutination in vitro blockiert werden kann, und ein monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an C1q bindet, blockiert nachweislich die klassische Komplementaktivierung und Hämolyse in einem in vitro-System.29 Ein Antikörper, der C1s hemmt, wurde ebenfalls entwickelt und befindet sich derzeit in der Erprobung.30 Dieser Wirkstoff, der täglich über eine Infusionspumpe subkutan verabreicht wird, blockiert die Hämolyse. In einer Studie mit 6 Patienten kam es bei allen zu einem Hämoglobinanstieg von mehr als 3,5 g/dL, mit einem mittleren Anstieg von 4,3 g/dL. Die Hämoglobinwerte normalisierten sich bei 4 von 6 Patienten innerhalb einer Woche.31 Das Absetzen des Komplementinhibitors führte zu einem raschen Wiederauftreten der Hämolyse, die nach erneuter Gabe wieder unter Kontrolle war.32 Die weitere Erforschung von Komplementinhibitoren bei dieser Erkrankung ist wichtig.
Schlussfolgerung
Die Kälteagglutinin-Hämolyse ist eine komplementvermittelte Hämolyse mit positivem Ergebnis im direkten Antiglobulintest. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten ist ein IgM-Protein für die Komplementfixierung verantwortlich. Die polyklonale Form der Kälteagglutininkrankheit ist eine postinfektiöse Hämolyse, die mit einer primären Immunreaktion einhergeht. Sie kann recht schwer verlaufen, ist jedoch selbstlimitierend und erfordert im Allgemeinen nur eine unterstützende Behandlung. Die monoklonale Form der Kälteagglutininkrankheit ist in der Regel mit einer lymphoproliferativen Störung verbunden, bei der es sich um ein lymphoplasmazytisches Lymphom oder eine andere Art von niedriggradiger lymphoproliferativer Störung handeln kann. Die Behandlungen können in solche unterteilt werden, die die IgM-Produktion verhindern, und solche, die die Aktivierung der Komplementkaskade verhindern.
Enthüllung
Dr. Gertz berichtet über persönliche Honorare von Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice und Janssen; Zuschüsse und persönliche Honorare von Spectrum; und Vortragshonorare von Teva, Johnson & Johnson; Medscape und DAVA Oncology. Er war Mitglied des Data Safety Monitoring Board von AbbVie und des Advisory Board von Pharmacyclics und Proclara. Er hat Schulungsprogramme für i3 Health entwickelt und Tantiemen von Springer Publishing erhalten. Er erhielt Fördermittel von der Amyloidosis Foundation, der International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation und dem NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
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