… und wie können Kliniker die Fortschritte in der Genomik nutzen, um besser vorherzusagen, wie ihre Patienten auf Medikamente ansprechen?
Pharmakogenomik ist die Untersuchung der Frage, wie das Genom eines Patienten beeinflussen kann, wie er auf Medikamente reagiert. Varianten im Genom einer Person können die Wirkung von Medikamenten verstärken oder sie unwirksam machen. Sie können auch dazu beitragen, vorherzusagen, welche Patienten unter Nebenwirkungen leiden werden – von rein unangenehmen bis hin zu potenziell lebensbedrohlichen. Die Pharmakogenomik kann Ärzten helfen zu entscheiden, welche Medikamente sie einem Patienten in welcher Dosierung verabreichen sollen.
Warum ist das wichtig? Man geht davon aus, dass medikamentöse Behandlungen nur bei 30 bis 60 % der Patienten wirksam sind, weil jeder Mensch anders auf Medikamente reagiert. Eine von 15 Krankenhauseinweisungen im Vereinigten Königreich ist auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurückzuführen, was den NHS jedes Jahr mehr als 600 Millionen Pfund kostet.
Die Pharmakogenomik ist also aus gutem Grund eines der drei Hauptziele der genomischen Revolution des NHS, neben der Verbesserung der Ergebnisse bei Krebs und seltenen Krankheiten. Der NHS hofft, dass die Kosten für die Genomtests durch den Einsatz genomischer Informationen, mit denen mehr Patienten schnell auf die richtige Behandlung umgestellt werden können, deutlich aufgewogen werden, da weniger Verschreibungen verschwendet werden, unnötige Krankenhauseinweisungen minimiert werden und die Kliniker Zeit sparen.
Lassen Sie uns einen Blick auf zwei wichtige Möglichkeiten werfen, wie die Pharmakogenomik die Gesundheitsversorgung verbessern kann.
Nebenwirkungen vermeiden
Ein Medikament kann in der Allgemeinbevölkerung ein geringes Risiko von Nebenwirkungen haben, aber ein hohes Risiko in einer Gruppe, die ein bestimmtes Allel (eine Variation in ihrem Genom) besitzt. Ein Beispiel hierfür ist Abacavir, ein antivirales Medikament, das als Teil von Kombinationstherapien gegen HIV eingesetzt wird. Abacavir wird von den meisten Patienten gut vertragen, aber bei einer kleinen Zahl (etwa 5 %) kommt es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion, die schwerwiegend sein kann und gelegentlich tödlich endet.
Das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion ist bei Patienten mit einer bestimmten Genvariante namens HLA-B*5701 wesentlich höher, und in den NICE-Leitlinien wird empfohlen, dass Patienten vor Beginn der Behandlung auf diese Variante getestet werden. Dieser Test ist seit über einem Jahrzehnt verfügbar, und Forscher haben festgestellt, dass er einen großen Einfluss auf die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen hat.
Dosierung festlegen
Ein Patient kann ein Medikament schneller als normal verstoffwechseln, so dass es schneller aus dem Körper ausgeschieden wird und keine ausreichende Wirkung hat. Oder eine Person verstoffwechselt ein Medikament langsam, so dass es sich im Körper anreichert und giftig werden kann.
Ein Beispiel hierfür ist die Klasse der Thiopurine, die in der Chemotherapie und zur Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Wenn sie in überhöhten Dosen verabreicht werden, können sie gefährliche Nebenwirkungen verursachen. Neben diesen Gefahren können sie auch dazu führen, dass die Therapie unterbrochen werden muss, was die Erfolgsaussichten der Chemotherapie verringern könnte.
Ein Enzym namens Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) ist an der Metabolisierung von Thiopurinen beteiligt. Etwa 3 von 1.000 Menschen haben keine funktionierende Kopie des TMTP-Gens, und etwa 10 % haben eine Version des Gens, die weniger aktiv ist als die des Rests der Bevölkerung. Bei diesen Menschen kann eine Standardbehandlung zu schweren Erkrankungen führen.
NICE empfiehlt derzeit keinen Gentest, rät den Ärzten aber, „eine Messung der TPMT-Aktivität in Erwägung zu ziehen, bevor eine Therapie mit Azathioprin, Mercaptopurin oder Tioguanin begonnen wird. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität sollten keine Thiopurin-Arzneimittel erhalten; Patienten mit verminderter TPMT-Aktivität können unter fachärztlicher Aufsicht behandelt werden.“
Mit der Zeit, in der die Sequenzierung des gesamten Genoms für Patienten mit schwer behandelbaren Krebsarten und schwer kranken Kindern zur Verfügung steht, werden die Kliniker, die Leukämiepatienten behandeln, hoffentlich über diese Informationen verfügen.
Pharmakogenetik oder Pharmakogenomik?
Der Begriff Pharmakogenetik wird oft synonym verwendet und bezieht sich auf die Auswirkungen eines einzelnen Gens auf die Wechselwirkungen zwischen einem bestimmten Arzneimittel (oder einer Gruppe von Arzneimitteln) und dem Körper, während die Pharmakogenomik untersucht, wie alle Regionen des Genoms (sowohl kodierende als auch nicht kodierende) das Ansprechen auf Arzneimittel regulieren können.
Der Abacavir-Test beispielsweise bezieht sich auf ein einzelnes Gen – dies kann den Vorteil haben, dass ein Ergebnis schneller erstellt werden kann als eine ganze Genomsequenz und möglicherweise weniger komplex interpretiert werden muss. Für Patienten, die wahrscheinlich mehrere Tests benötigen, kann eine Ganzgenomsequenz jedoch günstiger sein als mehrere Einzeltests, insbesondere wenn die Kosten und Bearbeitungszeiten weiter sinken.
Während der nationale NHS Genomic Medicine Service im Laufe des nächsten Jahres eingeführt wird, werden wir über alle neuen Entwicklungen im Bereich der pharmakogenomischen Tests informieren, die sich aus den aktuellen Testverzeichnissen für Krebs und seltene Krankheiten ergeben.