Vorderkammer-assoziierte Immunabweichung
Die Vorderkammer-assoziierte Immunabweichung (ACAID) ist eine spezialisierte Immunreaktion, die nur im Auge vorkommt und bei der in die Vorderkammer eingebrachte Infektionserreger und andere Antigene nur eine hochgradig kontrollierte Immunreaktion auslösen, die das provozierende Antigen wirksam eliminiert und gleichzeitig die Schädigung von Umstehenden begrenzt. Der Prozess beinhaltet das Fehlen bestimmter Reaktionsmechanismen, die normalerweise in anderen Organen aktiv sind, sowie eine gesteigerte Toleranz gegenüber einigen Antigenen. ACAID ist nicht das Fehlen einer Immunreaktion, sondern vielmehr eine starke Immunreaktion, die spezifische Effektormechanismen und eine Form der selektiven Unempfindlichkeit begünstigt. ACAID schützt das Auge vor antigenspezifischer immunvermittelter Schädigung durch verzögerte Hypersensitivität und B-Lymphozyten, die komplementfixierende Antikörper absondern. ACAID hängt von einer einzigartigen intraokularen Immunumgebung und einer modifizierten systemischen Reaktion ab.
Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse I werden auf praktisch allen kernhaltigen Zellen exprimiert, mit Ausnahme der Neuronen im Zentralnervensystem sowie des Hornhautendothels und der Netzhaut. Die geringe Expression klassischer MHC-Klasse-I-Moleküle auf dem Hornhautendothel und der Netzhaut verhindert die gezielte Ansprache durch zytotoxische T-Lymphozyten. MHC-Klasse-I-Moleküle regulieren auch die durch natürliche Killerzellen (NK) vermittelte Zytolyse. NK-Zellen sind darauf programmiert, alle Zellen zu zerstören, denen MHC-Klasse-I-Moleküle fehlen, in der Regel infizierte Zellen oder neoplastische Zellen. Um die von NK-Zellen vermittelte Zerstörung zu verhindern, exprimieren Hornhautendothelzellen und Netzhautzellen nichtklassische MHC-Klasse-Ib-Moleküle, die mit NK-Zellen interagieren können, indem sie ein „Aus“-Signal senden und die NK-Aktivierung verhindern.
Das Kammerwasser profitiert von mehreren löslichen und membrangebundenen immunsuppressiven Molekülen. Diese Moleküle werden vom Hornhautendothel, den Zellen des Trabekelwerks, dem hinteren Epithel der Iris und dem Epithel des Ziliarkörpers freigesetzt oder exprimiert. Der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) ist der wichtigste molekulare Mediator des Immunprivilegs. TGF-β-exponierte Antigen-präsentierende Zellen (APCs) fördern die Bildung von regulatorischen T-Lymphozyten (Treg), die Immunantworten unterdrücken. TGF-β modifiziert APCs, indem es die Expression von Interleukin 12 (IL-12) und CD40 hemmt, Moleküle, die aktivierte T-Lymphozyten unterstützen. Lösliches TGF-β induziert auch die Expression von TGF-β und IL-10 durch APCs. α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) induziert ebenfalls die Treg-Bildung und wirkt synergistisch mit TGF-β. Transformierender Wachstumsfaktor (TGF-β2), α-MSH und Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) hemmen die angeborene Immunität, indem sie die Produktion von Stickstoffmonoxid durch Makrophagen beeinträchtigen. TGF-β, α-MSH und vasoaktives intestinales Peptid hemmen die Expression von Interferon-γ durch aktivierte CD4+ T-Lymphozyten, indem sie die Differenzierung der T-Helfer-Lymphozyten modulieren. Das Kammerwasser enthält komplementregulierende Proteine, die die Komplementkaskade inaktivieren. Das Hornhautendothel, die Iris und das Ziliarepithel exprimieren membrangebundene Moleküle wie CD86, membrangebundenes TGF-β und Thrombospondin-1, um die Umwandlung von aktivierten T-Lymphozyten in Treg durch Kontakt zu induzieren. Darüber hinaus kann die Expression des Liganden des programmierten Todes-1/2 (PD-L1/PD-L2) und des Fas-Liganden (CD95-Ligand) auf der Zelloberfläche die Apoptose aktivierter T-Lymphozyten auslösen. Einige komplementregulatorische Proteine sind membrangebunden.
ACAID kann in drei Phasen unterteilt werden: okulär, thymisch und splenisch. Die Induktion von ACAID beginnt mit der okulären Phase und der Aufnahme von Antigen in der Vorderkammer durch Makrophagen, die als APCs dienen. Die okulären APCs agieren unter dem Einfluss von löslichen immunsuppressiven Molekülen, vor allem TGF-β. Nach der Aufnahme des Antigens beginnen die APCs, das Makrophagen-Entzündungsprotein-2 (MIP-2) zu produzieren. Aktivierte okuläre APCs exprimieren CD1d. CD1d-Moleküle haben eine ähnliche Struktur wie MHC-Klasse-I-Moleküle, aber sie präsentieren Lipidantigene statt Peptide. Innerhalb von 72 Stunden wandern die okulären APCs, die Antigene aufgenommen haben, zum und durch den iridokornealen Winkel und gelangen in den skleralen Venenplexus und den venösen Kreislauf. Die mobilisierten okulären APCs verlassen den Augapfel vorwiegend über den Blutkreislauf, um in den Thymus und die Milz zu gelangen.
Die thymische Phase des ACAID zielt darauf ab, natürliche T-Killer-Lymphozyten (NKT) zu bilden, die für die Milzphase benötigt werden. Im Thymus induzieren okuläre APCs die Produktion einer einzigartigen Population von NKT-Lymphozyten (CD4-CD8-NK1.1+ T-Lymphozyten). Nur APCs, die CD1d exprimieren, können die Bildung dieser spezialisierten NKT-Lymphozyten initiieren. Thymische NKT-Lymphozyten wandern innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der ACAID im Globus in die Milz ein.
Die Milzphase beginnt, wenn die okulären APCs, die Antigene aufgenommen haben, die Milz erreichen. Zu den besonderen Merkmalen der okulären APCs gehört die Expression von CD1d und des Komplement 3b-Rezeptors. Diese Zellen weisen auch eine erhöhte Produktion von IL-10, IL-13 und MIP-2 auf, während IL-12 herunterreguliert wird. Außerdem wandern die okulären APCs in die Randzonen, die überwiegend aus B-Lymphozyten bestehen, und nicht in die von T-Lymphozyten dominierten Zielgebiete. Sobald sie sich in der Milz angesiedelt haben, sezernieren die okulären APCs TGF-β, Thrombospondin-1 und Interferon-α/β und schaffen so ein immunsuppressives Umfeld. Sie sezernieren auch MIP-2, ein Chemoattraktionsmittel für CD4+ NKT-Lymphozyten. Diese CD4+ NKT-Lymphozyten wiederum produzieren RANTES, das mit den B-Lymphozyten der Randzone interagiert und CD4+ T-Lymphozyten, γδ T-Lymphozyten und CD8+ T-Lymphozyten rekrutiert, die sich zu den ACAID-Tregs im Endstadium differenzieren. Thymische NKT-Lymphozyten sind für die Bildung von Tregs notwendig, obwohl ihre genaue Rolle noch nicht geklärt ist.
Eine Population von Treg-Zellen ist CD4+, die als „afferent“ bezeichnet wird, weil diese Zellen die anfängliche Aktivierung und Differenzierung naiver T-Lymphozyten zu Effektorzellen unterdrücken. Afferente Treg-Zellen von ACAID wirken im regionalen lymphatischen Gewebe. Bei der zweiten Population von Treg-Zellen handelt es sich um CD8+, die als „efferent“ bezeichnet werden, weil diese Population die Ausprägung der verzögerten Hypersensitivität hemmt. Efferente Treg-Zellen von ACAID wirken in der Peripherie, einschließlich des Auges.