Das Wort Virus tauchte 1599 auf und bedeutete ursprünglich „Gift“.
Eine sehr frühe Form der Impfung, bekannt als Variolation, wurde vor mehreren tausend Jahren in China entwickelt. Dabei wurde Material von Pockenkranken verwendet, um andere zu immunisieren. Im Jahr 1717 beobachtete Lady Mary Wortley Montagu diese Praxis in Istanbul und versuchte, sie in Großbritannien zu verbreiten, stieß dabei aber auf erheblichen Widerstand. 1796 entwickelte Edward Jenner eine viel sicherere Methode, bei der er einen Jungen mit Hilfe von Kuhpocken erfolgreich gegen Pocken immunisierte, und diese Praxis wurde allgemein übernommen. Es folgten Impfungen gegen andere Viruserkrankungen, darunter die erfolgreiche Tollwutimpfung durch Louis Pasteur im Jahr 1886. Die Natur der Viren war diesen Forschern jedoch nicht klar.
1892 versuchte der russische Biologe Dmitri Iwanowski mit einem Chamberland-Filter die Bakterien zu isolieren, die die Tabakmosaikkrankheit verursachten. Seine Experimente zeigten, dass zerkleinerte Blattextrakte von infizierten Tabakpflanzen nach der Filtration infektiös blieben. Iwanowski berichtete, dass ein winziges infektiöses Agens oder Toxin, das den Filter passieren kann, möglicherweise von einem Bakterium produziert wird.
1898 wiederholte Martinus Beijerinck die Arbeit von Iwanowski, ging aber noch weiter und gab das „filtrierbare Agens“ von Pflanze zu Pflanze weiter, stellte fest, dass die Wirkung unvermindert blieb, und schloss daraus, dass es infektiös ist – sich im Wirt repliziert – und somit kein bloßes Toxin ist. Er nannte es contagium vivum fluidum. Die Frage, ob es sich bei dem Erreger um eine „lebende Flüssigkeit“ oder um ein Partikel handelte, war jedoch noch offen.
Im Jahr 1903 wurde zum ersten Mal die Vermutung geäußert, dass die Transduktion durch Viren Krebs verursachen könnte. 1908 zeigten Bang und Ellerman, dass ein filtrierbarer Virus Hühnerleukämie übertragen konnte, Daten, die bis in die 1930er Jahre weitgehend ignoriert wurden, als Leukämie als Krebserkrankung angesehen wurde. 1911 meldete Peyton Rous die Übertragung von Hühnersarkom, einem soliden Tumor, durch ein Virus und wurde damit zum „Vater der Tumorvirologie“. Das Virus wurde später als Rous-Sarkom-Virus 1 bezeichnet und als Retrovirus verstanden. Seither wurden mehrere andere krebsverursachende Retroviren beschrieben.
Die Existenz von Viren, die Bakterien infizieren (Bakteriophagen), wurde erstmals 1911 von Frederick Twort und unabhängig davon 1917 von Félix d’Herelle erkannt. Da Bakterien leicht in Kulturen gezüchtet werden konnten, führte dies zu einer Explosion der virologischen Forschung.
Die Ursache der verheerenden Spanischen Grippe-Pandemie von 1918 war zunächst unklar. Ende 1918 zeigten französische Wissenschaftler, dass ein „filtrierendes Virus“ die Krankheit auf Menschen und Tiere übertragen konnte, womit die Kochschen Postulate erfüllt waren.
1926 wurde gezeigt, dass Scharlach durch ein Bakterium verursacht wird, das von einem bestimmten Bakteriophagen infiziert wird.
Während Pflanzenviren und Bakteriophagen vergleichsweise leicht gezüchtet werden können, benötigen tierische Viren normalerweise ein lebendes Wirtstier, was ihre Erforschung immens erschwert. Im Jahr 1931 wurde gezeigt, dass Influenzaviren in befruchteten Hühnereiern gezüchtet werden können, eine Methode, die auch heute noch zur Herstellung von Impfstoffen verwendet wird. Max Theiler gelang es 1937, das Gelbfiebervirus in Hühnereiern zu züchten und einen Impfstoff aus einem abgeschwächten Virusstamm herzustellen; dieser Impfstoff rettete Millionen von Menschenleben und wird noch heute verwendet.
Max Delbrück, ein wichtiger Forscher auf dem Gebiet der Bakteriophagen, beschrieb 1937 den grundlegenden „Lebenszyklus“ eines Virus: Statt zu „wachsen“, wird ein Viruspartikel in einem Schritt aus seinen Bestandteilen zusammengesetzt; schließlich verlässt es die Wirtszelle, um andere Zellen zu infizieren. Das Hershey-Chase-Experiment von 1952 zeigte, dass bei einer Infektion mit dem Bakteriophagen T2 nur DNA und kein Protein in eine Bakterienzelle gelangt. Im selben Jahr wurde die Transduktion von Bakterien durch Bakteriophagen erstmals beschrieben.
1949 berichteten John F. Enders, Thomas Weller und Frederick Robbins über das Wachstum von Polioviren in kultivierten menschlichen embryonalen Zellen, dem ersten bedeutenden Beispiel für ein tierisches Virus, das außerhalb von Tieren oder Hühnereiern gezüchtet wurde. Diese Arbeit half Jonas Salk bei der Entwicklung eines Polio-Impfstoffs aus inaktivierten Polio-Viren; dieser Impfstoff erwies sich 1955 als wirksam.
Das erste Virus, das kristallisiert werden konnte und dessen Struktur somit im Detail aufgeklärt werden konnte, war das Tabakmosaikvirus (TMV), das Virus, das zuvor von Ivanovski und Beijerink untersucht worden war. Im Jahr 1935 gelang es Wendell Stanley, das Virus für die Elektronenmikroskopie zu kristallisieren und zu zeigen, dass es auch nach der Kristallisation aktiv bleibt. Deutliche Röntgenbeugungsbilder des kristallisierten Virus wurden 1941 von Bernal und Fankuchen angefertigt. Auf der Grundlage dieser Bilder schlug Rosalind Franklin 1955 die vollständige Struktur des Tabakmosaikvirus vor. Ebenfalls 1955 zeigten Heinz Fraenkel-Conrat und Robley Williams, dass sich gereinigte TMV-RNA und ihr Kapsid (Hüllprotein) selbst zu funktionsfähigen Virionen zusammensetzen können, was darauf hindeutet, dass dieser Zusammensetzungsmechanismus auch innerhalb der Wirtszelle genutzt wird, wie Delbrück zuvor vorgeschlagen hatte.
Im Jahr 1963 wurde das Hepatitis-B-Virus von Baruch Blumberg entdeckt, der daraufhin einen Hepatitis-B-Impfstoff entwickelte.
Im Jahr 1965 beschrieb Howard Temin das erste Retrovirus: ein Virus, dessen RNA-Genom in komplementäre DNA (cDNA) umgeschrieben, dann in das Genom des Wirts integriert und von dieser Vorlage aus exprimiert wurde. Das virale Enzym Reverse Transkriptase, das zusammen mit der Integrase ein charakteristisches Merkmal von Retroviren ist, wurde erstmals 1970 unabhängig voneinander von Howard Temin und David Baltimore beschrieben. Das erste Retrovirus, das Menschen infiziert, wurde 1974 von Robert Gallo identifiziert. Später stellte sich heraus, dass die reverse Transkriptase nicht spezifisch für Retroviren ist; Retrotransposons, die für die reverse Transkriptase kodieren, sind in den Genomen aller Eukaryonten reichlich vorhanden. Zehn bis vierzig Prozent des menschlichen Genoms stammen von solchen Retrotransposons ab.
Im Jahr 1975 wurde die Funktionsweise von Onkoviren erheblich aufgeklärt. Bis dahin war man davon ausgegangen, dass diese Viren bestimmte Gene, so genannte Onkogene, tragen, die, wenn sie in das Genom des Wirts eingebaut werden, Krebs verursachen. Michael Bishop und Harold Varmus zeigten, dass das Onkogen des Rous-Sarkom-Virus in Wirklichkeit nicht spezifisch für das Virus ist, sondern im Genom gesunder Tiere vieler Arten enthalten ist. Das Onkovirus kann dieses bereits vorhandene gutartige Proto-Onkogen anschalten und in ein echtes Onkogen verwandeln, das Krebs verursacht.
1976 kam es zum ersten bekannten Ausbruch der Ebola-Viruskrankheit, einer hochgradig tödlichen, durch Viren übertragenen Krankheit.
1977 gelang Frederick Sanger die erste vollständige Sequenzierung des Genoms eines Organismus, des Bakteriophagen Phi X 174. Im selben Jahr wiesen Richard Roberts und Phillip Sharp unabhängig voneinander nach, dass die Gene von Adenoviren Introns enthalten und daher Genspleißen erfordern. Später wurde erkannt, dass fast alle Gene von Eukaryoten ebenfalls Introns enthalten.
Eine weltweite Impfkampagne unter der Leitung der UN-Weltgesundheitsorganisation führte 1979 zur Ausrottung der Pocken.
1982 entdeckte Stanley Prusiner Prionen und wies nach, dass sie Scrapie verursachen.
1981 wurden die ersten AIDS-Fälle gemeldet, und 1983 wurde HIV, das Retrovirus, das die Krankheit auslöst, von Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi und Robert Gallo entdeckt. Es wurden Tests entwickelt, die eine HIV-Infektion durch den Nachweis von HIV-Antikörpern nachweisen. Die anschließenden enormen Forschungsanstrengungen machten HIV zum am besten erforschten Virus. Das humane Herpesvirus 8, die Ursache des Kaposi-Sarkoms, das häufig bei AIDS-Patienten auftritt, wurde 1994 identifiziert. In den späten 1990er Jahren wurden mehrere antiretrovirale Medikamente entwickelt, die die AIDS-Sterblichkeit in den Industrieländern drastisch sinken ließen. Zur Behandlung von HIV steht eine Vielzahl verschiedener Medikamente zur Verfügung, die unter dem Begriff hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) zusammengefasst werden. HAART greift viele verschiedene Aspekte des HIV-Virus an und senkt dessen Auswirkungen effektiv unter die Nachweisgrenze. Wenn die HAART abgesetzt wird, kehrt das HIV jedoch wieder zurück. Das liegt daran, dass HAART latent infizierte HIV-Zellen nicht angreift, die reaktiviert werden können.
Das Hepatitis-C-Virus wurde 1987 mit Hilfe neuartiger molekularer Klonierungstechniken identifiziert, was zu Screening-Tests führte, die die Häufigkeit von Hepatitis nach Transfusionen drastisch verringerten.
Die ersten Versuche der Gentherapie mit viralen Vektoren begannen in den frühen 1980er Jahren, als Retroviren entwickelt wurden, die ein fremdes Gen in das Genom des Wirts einfügen konnten. Sie enthielten das fremde Gen, aber nicht das virale Genom und konnten sich daher nicht vermehren. Auf Versuche an Mäusen folgten ab 1989 Versuche am Menschen. In den ersten Studien am Menschen wurde versucht, die Erbkrankheit schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) zu korrigieren, doch der klinische Erfolg war begrenzt. In der Zeit von 1990 bis 1995 wurde die Gentherapie bei mehreren anderen Krankheiten und mit verschiedenen viralen Vektoren erprobt, aber es zeigte sich, dass die anfänglich hohen Erwartungen zu hoch gesteckt waren. Im Jahr 1999 kam es zu einem weiteren Rückschlag, als der 18-jährige Jesse Gelsinger bei einem Gentherapieversuch starb. Er erlitt eine schwere Immunreaktion, nachdem er einen Adenovirus-Vektor erhalten hatte. Im Jahr 2000 wurde ein Erfolg bei der Gentherapie von zwei Fällen von X-chromosomalem SCID gemeldet.
Im Jahr 2002 wurde berichtet, dass das Poliovirus im Labor synthetisch zusammengebaut worden war, was den ersten synthetischen Organismus darstellt. Der Zusammenbau des 7741 Basen umfassenden Genoms von Grund auf, ausgehend von der veröffentlichten RNA-Sequenz des Virus, dauerte etwa zwei Jahre. Im Jahr 2003 wurde eine schnellere Methode gezeigt, um das 5386 Basen umfassende Genom des Bakteriophagen Phi X 174 in zwei Wochen zusammenzusetzen.
Das riesige Mimivirus, gewissermaßen ein Zwischenprodukt zwischen winzigen Prokaryoten und gewöhnlichen Viren, wurde 2003 beschrieben und 2004 sequenziert.
Der Stamm des Influenza-A-Virus vom Subtyp H1N1, der während der spanischen Grippepandemie 1918 bis zu 50 Millionen Menschen tötete, wurde 2005 rekonstruiert. Die Sequenzinformationen wurden aus konservierten Gewebeproben von Grippeopfern zusammengesetzt; aus dieser Sequenz wurde dann ein lebensfähiges Virus synthetisiert. Die Grippepandemie von 2009 betraf einen anderen Stamm von Influenza A H1N1, der gemeinhin als „Schweinegrippe“ bekannt ist.
Bis 1985 hatte Harald zur Hausen gezeigt, dass zwei Stämme des Humanen Papillomavirus (HPV) die meisten Fälle von Gebärmutterhalskrebs verursachen. Zwei Impfstoffe, die gegen diese Stämme schützen, wurden 2006 auf den Markt gebracht.
In den Jahren 2006 und 2007 wurde berichtet, dass die Einführung einer kleinen Anzahl spezifischer Transkriptionsfaktor-Gene in normale Hautzellen von Mäusen oder Menschen diese Zellen in pluripotente Stammzellen, so genannte induzierte pluripotente Stammzellen, verwandeln kann. Die Technik verwendet modifizierte Retroviren, um die Zellen zu transformieren; dies ist ein potenzielles Problem für die Therapie beim Menschen, da diese Viren ihre Gene an einer zufälligen Stelle in das Genom des Wirts integrieren, was andere Gene unterbrechen und möglicherweise Krebs verursachen kann.
Im Jahr 2008 wurde der Sputnik-Virophage beschrieben, der erste bekannte Virophage: Er nutzt die Maschinerie eines Hilfsvirus, um sich zu vermehren, und hemmt die Vermehrung dieses Hilfsvirus. Sputnik vermehrt sich in Amöben, die mit dem Mamavirus infiziert sind, einem Verwandten des oben erwähnten Mimivirus und dem größten bisher bekannten Virus.
Ein endogenes Retrovirus (ERV) ist ein virales Element im Genom, das von einem Retrovirus abgeleitet wurde, dessen Genom in das Keimbahngenom eines Organismus aufgenommen wurde und daher bei jeder Reproduktion dieses Organismus kopiert wird. Es wird geschätzt, dass etwa 9 Prozent des menschlichen Genoms von ERVs stammen. Im Jahr 2015 wurde gezeigt, dass Proteine aus einem ERV in 3 Tage alten menschlichen Embryonen aktiv exprimiert werden und offenbar eine Rolle bei der Embryonalentwicklung spielen und Embryonen vor der Infektion durch andere Viren schützen.
Seit der Erfindung von Organ-on-a-chip in den 2010er Jahren hat der Engineering-Ansatz Anwendung bei der Untersuchung vieler Krankheiten gefunden. Der Ansatz wurde auch in die Virologie eingeführt, und es werden Chipmodelle entwickelt. Beispiele hierfür sind die Erfindung des Grippemodells durch die Gruppe von Donald E. Ingber, die Erfindung des Ebola-Virusmodells durch die Gruppe von Alireza Mashaghi und die Erfindung des Virushepatitismodells durch die Gruppe von Marcus Dorner. Der Organchip-Ansatz wird wahrscheinlich die Tiermodelle in der Humanvirologie ersetzen.