Lokale Musikliebhaber eröffneten das Lokal am 14. Januar 1977. Der Name wurde von dem bekannten Lied „Tipitina“ von Professor Longhair inspiriert, der dort bis zu seinem Tod 1980 auftrat. Bevor der Name Tipitina’s“ angenommen wurde, war das Lokal als The 501 Club“ bekannt, in Anlehnung an seine Adresse (501 Napoleon Avenue). Das Tipitina’s ist einer der bekanntesten Clubs in New Orleans. Das Gebäude selbst wurde 1912 erbaut und diente, bevor es zum Tipitina’s wurde, als Spielhölle, Turnhalle und Bordell.
In den ersten Jahren gab es eine Saftbar, ein Restaurant und eine Bar. Das einzige Überbleibsel der Saftbar ist die Banane in Tipitinas Logo. In den frühen 1980er Jahren befanden sich die Studios des Radiosenders WWOZ in einer der Wohnungen im Obergeschoss des Clubs. Während dieser Zeit übertrug WWOZ gelegentlich eine Tipitina’s-Show live, indem es buchstäblich ein Mikrofon durch ein Loch im Boden in den Club hinunterließ. Während der Weltausstellung 1984 war das Tipitina’s eine Zeit lang geschlossen, da ein großer Teil der lokalen Musikszene zu den Veranstaltungsorten in und um die Ausstellung zog. Das Gebäude wurde dann umgebaut, um die Wohnungen im Obergeschoss zugunsten einer höheren Decke im unteren Musikbereich zu entfernen, und wiedereröffnet.
Im Jahr 1998 eröffnete Tipitina’s einen zweiten Standort in der North Peters Street im French Quarter, der eine Zeit lang ebenfalls regelmäßig für Live-Musik genutzt wurde und auch für private Veranstaltungen und Partys geöffnet war, aber derzeit geschlossen ist. Neben dem Betrieb dieser Lokale hat Tipitina’s die Tipitina’s Foundation gegründet, eine gemeinnützige Organisation zur Unterstützung lokaler Musik und Musiker. Das Hauptaugenmerk der Tipitina’s Foundation liegt auf der Bereitstellung von Musikinstrumenten und Uniformen für Marschkapellen öffentlicher High Schools in New Orleans. Die Stiftung war besonders aktiv bei der Unterstützung von Musikern, die Opfer des Hurrikans Katrina wurden.
Während des jährlichen New Orleans Jazz & Heritage Festival veranstaltet Tipitina’s eine Konzertreihe mit dem Titel „Fess Jazztival“, eine Anspielung auf „Jazz Festival“ und Professor Longhairs Spitznamen „Fess“.
Im Dezember 2018 wurde das Tipitina’s von den Mitgliedern der in New Orleans ansässigen Jam-Band Galactic von Mary und Ronald von Kurnatowski gekauft, die das Lokal seit 1997 besaßen.