Kardiovaskuläre Wirkstoffe
Sympathomimetische Amine (Epinephrin, Norepinephrin, Phenylephrin, Dopamin, Dobutamin, Ephedrin und Isoproterenol) sind besonders anfällig für pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen. Das Ausmaß und die Bedeutung dieser Wechselwirkungen hängen von der Selektivität sowohl des Zielmedikaments als auch des auslösenden Medikaments für adrenerge Rezeptortypen ab. β-adrenerge Antagonisten antagonisieren im Allgemeinen die kardialen und bronchienerweiternden Wirkungen der Sympathomimetika.70 Propranolol und andere unspezifische β-adrenerge Antagonisten (Tabelle 118-6) können jedoch die mit Adrenalin erzeugte Vasokonstriktion verstärken. Infolgedessen kann es beim Patienten zu Bluthochdruck und Bradykardie kommen.79,80 Labetalol besitzt sowohl eine α1-adrenerge als auch eine unspezifische β-adrenerge antagonistische Aktivität, die zu einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks und einer Senkung der Herzfrequenz führt, wenn es während einer Epinephrin-Infusion verabreicht wird.79,80 Metoprolol und möglicherweise andere β1-kardioselektive Antagonisten haben minimale Auswirkungen auf die Druckreaktion, wenn sie gleichzeitig mit Epinephrin verabreicht werden.79,80 Andere Medikamentenklassen können mit den Sympathomimetika interagieren. α-adrenerge Antagonisten (z. B. Phentolamin) vermindern bei gleichzeitiger Gabe eines Sympathomimetikums die Vasokonstriktion und dämpfen den Blutdruckanstieg.70 Trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin) neigen dazu, die vasopressorische Reaktion auf Sympathomimetika wie Epinephrin und Norepinephrin und Katecholamine wie Phenylephrin zu erhöhen. Dieser Effekt führt bei Patienten, die Phenylephrin erhalten, nachweislich zu einer schweren und anhaltenden Hypertonie.70,79,80 Mutterkornalkaloide können die vasopressorische Wirkung von Sympathomimetika mit ausgeprägter α-adrenerger Aktivität (z. B., Epinephrin, Norepinephrin, Phenylephrin) verstärken.70,79,80 Antihistaminika (Diphenhydramin) und trizyklische Antidepressiva hemmen tendenziell die Aufnahme von Epinephrin und Norepinephrin in das Gewebe. Sie können auch die Empfindlichkeit der Adrenorezeptoren gegenüber Epinephrin erhöhen.70
Allgemeinanästhetika (z. B. Sevofluran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Halothan) neigen dazu, die kardiale Reizbarkeit zu erhöhen und das Myokard für die arrhythmogene Wirkung von Sympathomimetika zu sensibilisieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung werden Tachykardien und Arrhythmien (ventrikuläre vorzeitige Kontraktionen und Kammerflimmern) berichtet.70 Atropin neigt auch dazu, die von Epinephrin, Norepinephrin und Phenylephrin erzeugte Reflexbradykardie zu blockieren. Dieser Effekt verstärkt wiederum die Druckreaktion.70 Schließlich führt die gleichzeitige Verabreichung von Dopamin und intravenösem Phenytoin (Fosphenytoin) in Fallberichten und Tierstudien zu Hypotonie und Bradykardie. Der kardiovaskuläre Status sollte bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente genau überwacht werden.79,80
Die pharmakologische Wirkung von Vasodilatatoren wie Natriumnitroprussid, Minoxidil, Hydralazin und Diazoxid wird sowohl durch β-adrenerge Antagonisten als auch durch Diuretika verstärkt. Der verringerte systemische Gefäßwiderstand und die daraus resultierende Senkung des mittleren arteriellen Drucks bieten Anreize für einen kompensatorischen Anstieg der Aktivität des sympathischen Nervensystems. Die Normalisierung des Blutdrucks auf den Sollwert wird dann durch eine Zunahme der Herzkontraktilität, eine erhöhte Herzfrequenz und eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Stoffwechsels (RAA) vermittelt. β-adrenerge Antagonisten verhindern diesen sympathischen Ausfluss und verstärken dadurch die gefäßerweiternde und hypotensive Reaktion. Diuretika blockieren auch die kompensatorische Natriumretention aus dem RAA-Signalweg und reduzieren dadurch den Anstieg des mittleren arteriellen Drucks, der durch die Plasmavolumenexpansion verursacht worden wäre.186 Koffein hingegen erhöht die Reninsekretion.187 Koffein kann die hypotensive Reaktion auf Vasodilatatoren abschwächen. Die Kombination von Natriumnitroprussid und Sildenafil kann eine additive hypotensive Wirkung haben. Studien haben gezeigt, dass Sildenafil bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie und chronischen Lungenerkrankungen in der pädiatrischen und neonatalen Intensivpflege wirksam ist.138,188 Die zunehmende Verwendung dieses Medikaments, insbesondere bei Herzpatienten, hat eine verstärkte Überwachung möglicher Wechselwirkungen erforderlich gemacht. Der Kontakt zwischen Natriumnitroprussidmolekülen und Erythrozyten oder der Gefäßwand führt zur Bildung von Stickstoffmonoxid. Stickstoffmonoxid stimuliert anschließend das Second-Messenger-System des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) in der glatten Gefäßmuskulatur durch Aktivierung der löslichen Guanylylzyklase. Der molekulare Prozess der Erhöhung der intrazellulären cGMP-Konzentration führt zu einer Vasodilatation und der daraus resultierenden physiologischen Wirkung einer Blutdrucksenkung. Sildenafil verstärkt die Reaktion auf cGMP durch selektive Hemmung der Phosphodiesterase vom Typ 5, des Enzyms, das den Abbau von cGMP katalysiert. Daher kann Sildenafil in ähnlicher Weise mit anderen Arzneimitteln (Nitroglycerin, Hydralazin) reagieren, die die Bildung einer Stickstoffoxid-Spezies fördern. Vorläufige Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil mit Nitroglycerin nicht zu einer dosisreduzierenden Wirkung von Nitroglycerin führt. Sildenafil wird durch die Cytochrom-P450-3A4-Enzyme metobolisiert, was ein erhebliches Interaktionspotenzial mit CYP3A4-Inhibitoren verursacht. Die Konzentrationen von Sildenafil wurden um bis zu 182% erhöht, wenn es mit Erythromycin kombiniert wurde.189 Es wird empfohlen, Patienten engmaschig auf erhöhte hypotensive Wirkungen von Sildenafil zu überwachen, wenn die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren, wie Makroliden, Cimetidin oder Azol-Antimykotika, nicht vermieden werden kann. Obwohl der Wirkungsmechanismus unklar ist, kann die gleichzeitige Verabreichung von Indomethacin mit Hydralazin die blutdrucksenkende Wirkung von Hydralazin verringern.190
Die Antiarrhythmika Amiodaron, Disopyramid und Chinidin sind Substrate für die CYP3A4-Isoform des P450-Enzymsystems. Die Plasmaspiegel dieser Antiarrhythmika können bei Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren wie den Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Azithromycin), den Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol) und anderen verschiedenen Inhibitoren wie Cyclosporin, den Kalziumkanalblockern (Diltiazem und Verapamil) und Grapefruitsaft ansteigen und zu unerwünschten Wirkungen führen. Umgekehrt sinken die Plasmaspiegel, wenn die Therapie mit Arzneimitteln kombiniert wird, die bekanntermaßen Enzyme induzieren, darunter Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin, Primidon und Rifampin. Die Antiarrhythmika Flecainid, Mexiletin und Propafenon sind Substrate für CYP2D6. Die gleichzeitige Therapie mit Enzyminhibitoren von CYP2D6, einschließlich Amiodaron, Cimetidin, Diphenhydramin, Fluoxetin, Paroxetin, Haloperidol, Propafenon und Chinidin, kann zu Toxizität führen.79,80
Als Substrat für Pgp weist Digoxin eine verringerte renale und nichtrenale Clearance auf, wenn ein Pgp-Inhibitor zum Medikamentenregime hinzugefügt wird. Die Plasmaspiegel von Digoxin können sich verdoppeln oder vervierfachen, was eine genaue Überwachung auf Digoxin-Toxizität erfordert. Zu den Pgp-Inhibitoren gehören Amiodaron, Clarithromycin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Propafenon, Chinidin und Verapamil.79,80
Die pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Erregungsleitung des atrioventrikulären Knotens (AV-Knoten) modulieren, können zu klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen führen, zu denen Herzblock, Bradykardie und andere Arrhythmien gehören. Gleichzeitige Therapien mit Antiarrhythmika, Kalziumkanalantagonisten und β-adrenergen Antagonisten sollten genau überwacht oder sogar neu bewertet werden.191 Patienten mit schweren Elektrolytstörungen können für Digoxin-Toxizitäten anfällig sein. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperkalzämie sind allesamt Zustände, die durch Medikamente ausgelöst werden können. Daher können Arzneimittel mit Digoxin auf indirekte Weise durch Veränderung der Elektrolythomöostase interagieren. Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika, Amphotericin B, Kortikosteroide, Laxantien und Natriumpolystyrolsulfonat können zur Digoxin-Toxizität beitragen.70
Kalziumkanalantagonisten wurden in mehrere häufige pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP3A-Substraten einbezogen. Darüber hinaus können CYP3A-Inhibitoren erhebliche Wechselwirkungen mit Kalziumkanalantagonisten verursachen. Diese Wechselwirkungen können zu einem niedrigeren diastolischen Blutdruck, einer höheren Herzfrequenz und anderen vasodilatationsbedingten Nebenwirkungen führen.192-196 CYP3A4-Induktoren sind an der verminderten Wirksamkeit von Kalziumantagonisten beteiligt.191 Droperidol beeinflusst die kardiale Repolarisation, verlängert das QT/QTc-Intervall und erhöht bei gleichzeitiger Verabreichung mit Kalziumkanalantagonisten das Risiko einer QT/QTc-Verlängerung, von Torsades de pointes und Herzstillstand.197 Die gleichzeitige Verabreichung von Fentanyl und Nicardipin kann zu schwerer Hypotonie führen.198 Bei der Verabreichung von Kalziumkanalantagonisten ist es notwendig, sich der möglichen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bewusst zu sein.
β-Adrenerge Antagonisten sind mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln verbunden. Die gleichzeitige Anwendung eines β-adrenergen Antagonisten und Verapamil oder Diltiazem kann zu additiven negativen inotropen Effekten führen und Erregungsleitungsanomalien verstärken.199,200 Ein abruptes Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung eines β-adrenergen Antagonisten kann die mit dem Clonidin-Entzug verbundenen Rebound-Hypertonie-Symptome verstärken.201-203 Der wahrscheinliche Mechanismus dieser Wechselwirkung ist ein ungehemmter α-adrenerger Agonismus. Die Anwendung von Amiodaron zusammen mit β-adrenergen Antagonisten verstärkt Bradykardie, Sinusarrest und AV-Block.198 Fentanyl-Anästhesie in Kombination mit β-adrenergen Antagonisten und Kalziumkanalantagonisten kann zu Hypotonie führen.198a
Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren wurden in eine Vielzahl von Arzneimittelwechselwirkungen einbezogen. Elektrolytstörungen sind eine der Hauptursachen für Komplikationen bei diesen Arzneimittelwechselwirkungen. Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton) führen in Kombination mit ACEIs zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels.204 Nesiritid, ein Medikament, das häufig zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz eingesetzt wird, kann das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unterdrücken; daher ist es wichtig, Patienten auf schwere Hypotonie zu überwachen, wenn dieses Medikament gleichzeitig mit ACEIs verabreicht wird.205
Schleifendiuretika induzieren Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Droperidol eine QT-Verlängerung auslösen.197 Darüber hinaus kann Furosemid bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer Digitalis-Therapie über denselben Mechanismus Digitalis-Toxizität hervorrufen.141,207 Es besteht ein erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität und Ototoxizität, wenn Furosemid und Aminoglykoside gleichzeitig verabreicht werden.208